皮肤T细胞淋巴瘤

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一种罕见、异质性强且常具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，主要包括蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）。早期CTCL可通过皮肤定向疗法治疗，但复发或难治性（r/r）晚期疾病治疗困难，预后较差。

PI3K/AKT/mTOR通路在淋巴瘤中起关键作用，促进生存、增殖和免疫逃逸。新一代PI3Kδ抑制剂林普利塞具有高活性和高选择性，既往研究显示在CTCL中也具有活性。HDAC抑制剂通过调节染色质结构影响转录依赖和非依赖途径，以及细胞增殖、造血和T细胞发育。西达本胺是中国批准用于复发性外周T细胞淋巴瘤的HDAC抑制剂，也在CTCL中显示出疗效。

单药的疗效有限，而PI3K和HDAC抑制剂具有协同作用。通过靶向致癌信号和表观遗传失调，双口服方案或可增强疗效，同时维持耐受性。因此国内学者在r/r CTCL 中开展了林普利塞联合西达本胺的首项前瞻性、单中心、1期、非随机、剂量扩展临床研究，评估了该联合方案在r/r CTCL中的疗效和安全性。近日发表于《JAMA Dermatology》，共同通讯作者为北京协和医院血液科张薇教授和皮肤科刘洁教授。

研究设计&结果

研究设计：前瞻性、单臂、1期非随机临床试验，采用3+3剂量递增阶段，在确定林普利塞推荐的2期剂量（RP2D）后进行剂量扩展。口服林普利塞，剂量递增（40mg、60mg或80mg），每日一次，联合西达本胺20mg每周两次；28天/周期。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或退出。主要终点为剂量限制性毒性、最大耐受剂量和客观缓解率，次要终点包括安全性、无进展生存期和疾病控制率。

患者：纳入22名组织学确诊的晚期CTCL患者，其中19名为MF，3名为SS。10名为女性（45.5%），中位年龄为44岁（范围27-71岁）。所有患者ECOG体能状态为0至2，之前接受过中位3线系统治疗。

安全性：未观察到剂量限制性毒性，推荐的2期剂量为林普利塞80mg。最常见的治疗相关不良事件为恶心（36.4%）、瘙痒（31.8%）和皮疹（27.3%），大多为1至2级。5名患者（22.7%）发生3级不良事件，未报告4至5级事件。

有效性：中位随访时间为8.9个月。客观缓解率为59.1%（13/22），包括2例完全缓解和11例部分缓解，且各分期患者均观察到缓解。中位至缓解时间为2周期。疾病控制率为86.4%（19/22），中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期未达到，10个月生存率为70.1%。

亚组分析：MF患者的客观缓解率为63.2%，SS患者为33.3%。无大细胞转化（LCT）的MF患者反应率略高于有LCT的患者（8/12 [66.7%] vs 4/7 [57.1%]）。按疾病部位划分，皮肤的客观缓解率为59.1%，淋巴结受累的患者为46.7%，内脏受累分别为33.3%和0%。按疾病分期分层，ⅡB期患者的客观缓解率最高（71.4%），其次是ⅣA期（50.0%）和ⅣB期（33.3%）。就既往治疗而言，未接受过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）治疗的患者的客观缓解率为66.7%，而既往接受过HDACi治疗的患者为50.0%。早期疾病、MF亚型和HDAC抑制剂初治状态可能与更好的反应相关，但统计学不显著。

总结

新治疗选择：林普利塞联合西达本胺的全口服组合显示出可控的安全性和对晚期CTCL的潜在疗效，尤其是对于MF患者，可能成为一种新的治疗选择。

联合治疗策略：研究结果支持PI3K和HDAC抑制剂联合治疗的潜力，为未来的研究提供了基础。

未来方向：需要进一步研究以确定最佳治疗持续时间，以及探索与其他靶向药物（如golidocitinib，JAK抑制剂）的联合治疗潜力。还需要识别预测生物标志物，以帮助确定最有可能从该联合治疗中获益的患者。

参考文献

Pang Z, Wang Y, Liu Z, et al. Linperlisib Plus Chidamide in Relapsed or Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online July 02, 2025. doi:10.1001/jamadermatol.2025.1926

Tags： 【JAMA Dermatol】林普利塞联合西达本胺治疗复发难治皮肤T细胞淋巴瘤的1期研究结果