EGFR基因的激活性突变，尤其是19号外显子缺失（Ex19del）及21号外显子L858R点突变在NSCLC患者中占多数，约85%-90%。三代EGFR-TKI如osimertinib及lazertinib已被证实优于早期一代药物，提高PFS和安全性。Osimertinib是全球广泛应用的标准治疗，但伴随心脏毒性等安全问题的报道逐渐增多。Lazertinib是一款高选择性且有效通过血脑屏障的三代EGFR-TKI，对野生型EGFR毒性相对较低，尤其对心脏QT间期延长的影响较小，理论基础更稳固。

近期，发表于《Journal of Thoracic Oncology》的一项研究，分析对比了lazertinib与osimertinib两种三代EGFR-TKI在既往未治疗的EGFR突变（Exon 19缺失或L858R）晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。该研究共招募1074名患者，采用2:2:1比例随机分配至阿美替尼(amivantamab)-lazertinib联合、osimertinib单药及lazertinib单药3组。本文重点针对lazertinib与osimertinib单药组的比较，随访中位时间为22个月。结果显示，两药在PFS、ORR及OS方面疗效相当，而lazertinib在心脏毒性风险方面具明显优势，为临床提供了新的治疗选择与安全性参考。

MARIPOSA是一项全球多中心的随机、双盲、对照性III期临床试验，纳入年龄≥18岁、既往未接受EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，携带典型EGFR激活突变，有ECOG 0-1分及可控脑转移。患者被随机分配接受amivantamab+lazertinib联合治疗（n=429）、osimertinib单药（80 mg/d，n=429）或lazertinib单药（240 mg/d，n=216）。随机分层因素包括EGFR突变类型（Ex19del或L858R）、种族（亚洲或非亚洲）及是否有脑转移史。疗效主要指标为由盲法独立中心评审确定的PFS，次要指标包括ORR、DoR、TTSP及OS等。安全性通过CTCAE v5.0标准监测。

结果详述

基线特征

两组患者（lazertinib组n=216，osimertinib组n=429）基线特征均衡。患者中女性占63% vs 59%，亚洲患者59%均等，既往吸烟史分别为34% vs 31%。40%患者有脑转移史，Ex19del突变患者约60%。

疗效评估

lazertinib与osimertinib在疗效上无显著差异，包括高风险亚组如脑转移、ctDNA阳性及TP53共突变患者均维持一致的PFS表现。两组治疗相关不良事件（AEs）大多为1-2级。Lazertinib组出现皮疹（45% vs 31%）和肌肉痉挛（23% vs 7%）较多；而osimertinib组腹泻（44% vs 32%）和血小板减少（20% vs 9%）发生率更高。重要的是，lazertinib心脏安全性表现优越，QT间期延长>450 ms仅9%，且无患者超过500 ms；对比osimertinib分别为17%和0.7%。此外，lazertinib组4%的患者左心室射血分数(LVEF)下降≥10%并低于正常下限，osimertinib组则为4%。VTE发生率lazertinib组14%，osimertinib组9%（大多数发生于治疗4个月后）。

图：进展无事件生存期（PFS）及预定义亚组分析

其他疗效指标

时间至症状进展（TTSP）中位数lazertinib组未达，osimertinib组29.3个月（HR=0.85，P=0.27）。治疗中止时间、后续治疗率与第二次无进展生存期（PFS2）均无显著差异。两组约70%以上患者18个月仍存活。

图：时间至症状进展（TTSP）与总生存期（OS）曲线

图：QT间期延长比例（>450 & >500 ms）及左心室射血分数变化比例

总之，lazertinib的疗效与osimertinib不分伯仲，但其更优的心脏安全性尤其QT间期延长风险较低，彰显其潜在的临床优势，尤其适合心血管风险较高患者。此外，lazertinib作为联合靶向治疗的理想伙伴，其安全谱完善，为后续amivantamab联合方案的批准与应用奠定基础。

osimertinib虽为当前一线标准，伴随的心脏毒性风险对部分患者构成隐忧。真实世界数据亦提示osimertinib相关心脏功能障碍约占5%，并显著影响生存预后。Lazertinib在选择性抑制突变型EGFR且弱抑制HER2方面优势明显，或能有效避免部分心脏毒性。未来面向高危群体的个性化用药提供了新视角。

此外，三代TKI单药疗效虽提升，但约1/4至2/5患者未能接受二线治疗，强调首线治疗的最大化重要性。联合方案如amivantamab与lazertinib确认有效，可降低耐药机制复杂度，拓展治疗边界。本分析为综合治疗策略提供关键依据。

原始出处

Lee, Se-Hoon et al.Lazertinib Versus Osimertinib in Previously Untreated EGFR-mutant Advanced NSCLC: A Randomized, Double-blind, Exploratory Analysis From MARIPOSA.Journal of Thoracic Oncology.

Tags： Lazertinib Vs Osimertinib：MARIPOSA研究探索EGFR突变晚期非小细胞肺癌初治患者的疗效和安全性比较