1 病例介绍

患者女性，11岁1个月，2022年8月19日因“生长迟缓7年，口干、多饮、多尿1年余”收入北京协和医院内分泌科。

患儿足月顺产（第1胎第1产），出生时体重2.4 kg，为双胞胎之姐，否认窒息及产伤。母乳喂养至6个月，否认喂养困难、肌张力低下。患儿4岁开始身高落后于同胞妹妹，9岁开始身高明显落后（图1）。

图1 患者生长曲线

2021年4月（9岁9个月），出现口干、多饮、多尿，体重下降2.5 kg，于当地医院就诊，查空腹血糖14.11 mmol/L，餐后2 h血糖20.93 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）12.0%，尿酮体（+），尿糖（4+），总二氧化碳结合力22.4 mmol/L。予胰岛素强化降糖治疗，后改为口服二甲双胍，0.25 g/次，每日3次。监测空腹血糖5～6 mmol/L，餐后2 h血糖9～10 mmol/L，复查HbA1c波动范围为 6.0%～6.4%。

2022年7月，因饮食控制不严导致血糖较之前升高，空腹血糖7～10 mmol/L，餐后2 h血糖9～15 mmol/L。二甲双胍加量至0.5 g-0.25 g-0.25 g（早-中-晚），每日3次，加强生活方式干预，主食以粗粮为主，同时增加运动量，血糖较之前有所改善。

家族史：祖父（身高169 cm）70岁时查空腹血糖7.2 mmol/L，口服吡格列酮；祖母（身高156 cm）50岁时诊断为糖尿病，口服阿卡波糖联合胰岛素治疗；父亲（身高180 cm）患高尿酸血症；母亲（身高166 cm）多次查空腹血糖正常；双胞胎妹妹（身高154 cm）血糖正常。既往史：无特殊。

体格检查：血压91/61 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa)，脉搏86次/min；身高132 cm（-2SD～-3SD），上部量67 cm，下部量65 cm；体重28.8 kg（-1 SD～-2 SD），体质量指数（BMI）16.53 kg/m²，腰围55 cm，体型偏瘦，未见特殊面容；全身脂肪分布均匀，未见局部脂肪萎缩；未见黑棘皮征；双乳发育（3期）；心肺腹查体未见异常；脊柱及四肢无明显畸形；阴毛Ⅰ期。

实验室及其他辅助检查：空腹血糖4.7 mmol/L，C肽（C-P）0.50 μg/L，胰岛素15.6 pmol/L；餐后2 h血糖6.1 mmol/L，C-P 1.65 μg/L，胰岛素87.6 pmol/L；HbA1c 6.3%，糖化白蛋白16.9%；1型糖尿病自身抗体谱：谷氨酸脱羧酶抗体（GADA)、胰岛素自身抗体（IAA)、胰岛细胞抗体（ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA2）（-）；尿白蛋白肌酐比 3 mg/g，24 h尿蛋白 0.10 g；血脂：总胆固醇5.02 mmol/L，甘油三酯0.51 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.89 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.79 mmol/L，超敏C反应蛋白0.11 mg/L，游离脂肪酸788 μmol/L，随机静脉乳酸1.1 mmol/L。停用二甲双胍1.5 d后，完善乳酸运动试验（表1）：运动前乳酸1.6 mmol/L，运动后即刻乳酸8.4 mmol/L，运动后10 min乳酸5.7 mmol/L。

表1 患者简易乳酸运动试验结果

眼底镜检查：未见眼底病变及视神经萎缩。

纯音测听+声导抗：左耳高频中度感音神经性听力下降，右耳轻度感音神经性听力下降（平均听阈约35 dB）（图2A）

图2A 患者纯音测听图示：纯音测听提示双耳感音神经性听力下降

骨龄：10岁。

垂体MRI：双侧基底节大致对称异常信号，异常离子沉积可能。

头颅CT：双侧基底节区斑片状钙化（图2B）。

图2B 患者头颅CT图示：头颅CT提示双侧基底节区域对称性钙化

脑电图：可见多发慢波节律。

外周血管超声：右侧椎动脉阻力指数增高，双侧颈动脉、锁骨下动脉、下肢动脉未见明显异常。

心电图：窦性心动过速，心率108次/min，V1～V3导联T波倒置。

超声心动图：左心室射血分数64%，心脏结构及功能未见明显异常。

签署知情同意书后，从患者外周血单个核细胞中提取基因组DNA，使用特异性引物进行线粒体DNA全长扩增。扩增产物片段化后构建基因组DNA文库，然后通过高通量测序仪（Illumina）进行测序，结果发现线粒体基因m.8649-m.16084 del7436bp杂质性变异（图3），对应的临床表型为Kearns-Sayre综合征。

图3 一代测序验证本例患者外周血单个核细胞中线粒体基因存在m.8649-m.16084 del7436bp杂质性变异

本例患者突出的临床特征包括早发糖尿病、身材矮小、双耳感音神经性听力下降，结合线粒体基因检测结果，考虑线粒体糖尿病诊断明确。经全科大查房讨论后，停用二甲双胍，监测空腹血糖5.4～7.5 mmol/L，餐后2 h血糖 6～11.3 mmol/L。辅以艾地苯醌30 mg每日3次、维生素B1 10 mg每日3次、辅酶Q10 10 mg 每日3次、甲钴胺0.5 mg每日2次治疗。出院后因空腹血糖升高，加用甘精胰岛素7 U每晚1次皮下注射，监测空腹血糖4.4～8.3 mmol/L，餐后2 h血糖 7.6～14.1 mmol/L。2022年12月，调整为德谷门冬双胰岛素早餐前及晚餐前各5 U、门冬胰岛素1～2 U午餐前皮下注射，患者血糖控制良好。

2 讨论

线粒体堪称细胞内最关键的细胞器之一，其核心功能是生成三磷酸腺苷（ATP）并广泛参与细胞的各类代谢活动。线粒体疾病是由于线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）发生突变，进而影响线粒体代谢酶的正常功能，最终导致线粒体能量代谢障碍的疾病。研究显示，此类疾病的发病率约为1/5000～1/1000^[1]。在细胞进行有丝分裂时，线粒体被随机分配至子代细胞中。只有当突变线粒体数量累积到一定阈值时，才引发组织器官的功能紊乱。此种情况多发生于能量代谢需求旺盛的组织和器官，如大脑、心肌、骨骼肌、胰腺、胃肠道、肝脏等^[2-3]。值得注意的是，由于不同组织和器官中突变线粒体与正常线粒体的比例不同，线粒体疾病的临床表型呈现出显著异质性。这意味着即使在同一家系中，携带相同基因突变的患者也可能出现轻重不同的表型。同时，不同的基因突变还可能导致表型重叠的临床综合征^[4]。

线粒体糖尿病（MDM）作为糖尿病的一种特殊类型，约占糖尿病总数的3%，其发病机制独特且复杂^[5]。线粒体氧化磷酸化是胰岛素响应葡萄糖刺激的重要步骤。mtDNA突变可导致线粒体呼吸亚基的表达下降，ATP生成不足，进而引发胰岛素分泌障碍。此外，线粒体功能异常还可减少体内活性氧的清除，导致胰岛β细胞数量减少和胰岛素分泌不足。这些突变进一步影响胰岛素受体底物（IRS）-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化修饰过程，造成外周组织的胰岛素抵抗。其中，编码mt-tRNA^Leu(UUR)的MT-TL1基因发生m.3243A ＞G突变是MDM中最常见的基因突变位点，占比高达85%。

除此之外，还有20余种mtDNA位点突变与MDM相关，如m.3156 A＞G，m.3252 A＞G，m.3256 C＞T和m.3260 A＞G等^[3,6]。1992年，Ballinger 等^[7]首次报道了1例母系遗传糖尿病伴耳聋的家系，揭示了线粒体基因突变与糖尿病之间的紧密关联，并将这一特殊疾病表型命名为母系遗传糖尿病伴耳聋（MIDD）。据文献报道，携带m.3243A＞G点突变的患者中，高达85%在70岁前被诊断为糖尿病。

值得注意的是，感音神经性耳聋往往在糖尿病之前出现，平均起病年龄为6岁。此类患者起病时体型偏瘦，平均BMI约为 20 kg/m²，且1型糖尿病自身抗体检测呈阴性^[2,8-9]。

此外，与其他类型糖尿病患者相比，具有m.3243A＞G点突变的患者更易出现并发症，如周围神经病（58%）、糖尿病视网膜病变（62%）及糖尿病肾病（56%）^[2]。这些发现不仅深化了人们对MDM发病机制的理解，也为临床诊断和治疗提供了重要参考。

本例患者起病年龄偏小，同时存在糖尿病和双耳感音神经性听力下降，在糖尿病分型评估中，首先高度怀疑MDM的可能性。为进行初步筛查，笔者选用了乳酸运动试验。具体方法为：在静息状态下采集血清乳酸样本，随后以中等速度（约为最大运动速度的40%～50%）连续上下楼梯5 min，并分别在运动后即刻、静坐10 min或30 min后再次采集血清乳酸标本。据文献报道，若患者运动后即刻乳酸水平超过正常值的5倍，或休息10 min后乳酸仍高于正常值的3倍，则强烈提示MDM的可能性^[10]。本中心曾对MDM与1型糖尿病患者的乳酸运动试验进行对比研究发现，当运动后即刻乳酸浓度超过5.5 mmol/L时，其对MDM的诊断灵敏度为83%，特异度高达100%^[11]。对于本例患者，乳酸运动试验结果进一步指向MDM，为疾病的准确诊断提供了重要线索。最终通过线粒体基因测序，发现患者存在大片段基因缺失，这一发现与之前的临床判断高度一致，从而证实了MDM诊断。

文献中报道的MDM，虽主要由线粒体基因的点突变引发，但不容忽视的是，线粒体基因的大片段缺失同样可导致全身多个系统受累，其中约11%～19% 的线粒体基因缺失患者可呈现糖尿病临床表型^[3,12]。本例患者经mtDNA测序，明确显示存在线粒体基因大片段缺失，对应临床表型考虑Kearns-Sayre综合征。该综合征是由单个大片段线粒体DNA缺失（SLSMDs）引起的线粒体疾病，最常累及中枢神经系统、骨骼肌、心肌等关键系统，其早期症状常表现为单侧或双侧眼睑下垂、眼外肌麻痹、视力下降等眼部异常，并可能伴室性心动过速、房室传导阻滞、QT间期延长等心律失常以及肥厚型心肌病、扩张型心肌病等心脏病变^[13]。值得注意的是，Kearns-Sayre综合征患者中约50%可出现感音神经性耳聋，仅11%～14%出现糖尿病，且糖尿病的遗传方式较特殊，非典型的母系遗传，且多为散发，通常仅先证者表现出糖尿病，其他家庭成员则多数不受影响^[3,8]。与之相比，在携带线粒体m.3243A＞G热点突变的患者中，糖尿病的患病率高达85%，且多为母系遗传，两种疾病的遗传方式存在显著差异。

尽管本例患者的基因检测结果与Kearns-Sayre综合征存在关联，但是否可直接确诊为Kearns-Sayre综合征仍需审慎考虑。据文献报道，Kearns-Sayre综合征的临床诊断需满足3个主要标准和1个次要标准。主要标准包括发病年龄小于20岁、眼外肌麻痹及视网膜色素变性，而次要标准则包括完全性心脏传导阻滞、脑脊液蛋白高于1 g/L或小脑共济失调^[14-15]。肌肉活检是该疾病诊断的金标准，光镜下Gomori三色染色可观察到大量破碎的红色纤维和细胞色素C氧化酶染色阴性纤维，而电镜则可发现异常线粒体数目增多及线粒体嵴排列紊乱等超微结构异常。此外，外周血和/或尿液标本的线粒体基因组测序为诊断提供了重要的遗传学信息^[3,13]。然而，本例患者主要表现为早发糖尿病、感音神经性听力下降及生长落后，这些症状并不完全符合Kearns-Sayre综合征的主要及次要诊断标准。

尽管如此，外周血线粒体基因测序揭示7436个碱基的大片段缺失（m.8649-m.16084 del），强烈支持了线粒体疾病的诊断，但根据当前对线粒体疾病的认识，尚无法将其准确归类为某一特定的线粒体疾病表型^[3]。有文献指出，同一患者中线粒体肌病与MDM的起病时间可能存在较大差异，糖尿病可能先于肌病出现^[16]。单个大片段线粒体DNA缺失可能导致不同的组织、器官随疾病进展而受累。有研究显示，在34例儿童期起病的SLSMDs患者中，孤立性眼睑下垂是最常见的首发症状（47%），其次是出生后需依赖输血支持的严重贫血（32%）。随着疾病进展，肾脏和内分泌腺体成为最易受累的器官，约85%的患者出现肾小球或肾小管功能异常，内分泌系统受累则可表现为肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症、糖尿病、性腺功能减退、生长激素缺乏症（GHD）等^[17]。因此，对于此类患者，进行全生命周期的密切随访至关重要，以便及时评估可能的受累器官，并采取相应的干预措施。本例患者不排除处于Kearns-Sayre综合征的早期阶段，随疾病进展可能逐渐出现进行性眼外肌麻痹、视网膜色素变性等典型临床表现。鉴于此，多学科密切随诊尤为重要，需定期评估患者的眼部症状和体征、神经系统症状和体征及心电图等，以全面掌握其疾病进展情况。

针对MDM患者，不推荐使用二甲双胍治疗。据文献报道，携带m.3243A＞G突变的患者服用二甲双胍后，神经系统并发症（如卒中样发作）的发生风险增加了3.5倍，且乳酸酸中毒的发生风险也可能随之增加^[18-19]。在不依赖胰岛素治疗的阶段，尽管部分患者选择了磺脲类降糖药物，但鉴于胰岛素促泌剂在体外实验中被发现可能加速胰岛细胞凋亡，且MDM患者对磺脲类药物引发的低血糖非常敏感，故选择时应倾向于半衰期短的药物，且从小剂量开始逐渐调整。当前对于MDM患者的治疗，虽然已有小样本量研究探索了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂及二肽基肽酶-4抑制剂的应用，但这些药物的有效性和安全性仍需更大样本量的研究数据进一步验证。相比之下，胰岛素在MDM患者治疗中显示出较高的安全性。本例患者长期使用二甲双胍治疗，暂未发现明确乳酸酸中毒证据，但从安全性角度出发，仍建议将治疗方案改为胰岛素治疗，以确保患者病情得到更为稳妥有效的管理。

本例患者的临床表现除糖尿病外，尤为显著的症状是身材矮小。研究证实，生长障碍是线粒体疾病中较为常见的临床表现。尤其当MT-TL1、MT-TK、IARS2、MTFMT等基因发生突变或mtDNA缺失时，患者往往更易出现生长障碍，且身高与疾病的严重程度呈负相关^[2,20]。在线粒体疾病中，身材矮小的原因往往复杂多样，可能是多种因素共同作用的结果。如患有线粒体疾病的患儿可能面临胎盘功能障碍、低出生体重、吞咽困难、胃肠蠕动障碍、肌肉量减少以及其它慢性多系统疾病的挑战，这些因素均影响身高的线性增长^[21]。

此外，mtDNA缺失、核基因突变及m.3243A＞G所致的线粒体疾病，有可能同时合并GHD。国外研究者曾针对8例合并GHD的Kearns-Sayre综合征患者进行了重组人生长激素（rhGH）替代治疗的尝试，结果显示其中6例患者身高明显改善，平均身高从-3.9标准差评分（SDS）提升至-2.9 SDS。然而，这种替代治疗对于Kearns-Sayre综合征患者的远期获益和风险尚不明确^[22]。本例患者血清胰岛素样生长因子-1水平正常，由于已确诊糖尿病，故未进一步行生长激素兴奋试验。对于不合并GHD的患者，rhGH治疗的相关研究证据较为有限，对于成年后终身高是否改善仍有待更多数据支持。

3 小结

综上所述，对于早发糖尿病且伴随听力下降等多系统受累的患者，应高度怀疑MDM的可能性。乳酸运动试验可为MDM的诊断提供重要线索，而线粒体基因检测则是确诊该疾病的金标准。线粒体疾病的临床表型存在显著异质性，且随着病程进展，可能出现多系统受累的情况。因此，对于此类患者，需多学科协同开展全生命周期的随诊评估，以确保全面、准确把握病情，并制订有针对性的治疗方案。

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