在精神分裂症药物治疗的广阔探索领域中，临床指南作为指导实践的基石，普遍倡导采用目标剂量策略，特别是在急性治疗阶段，通常建议的剂量范围相当于最低有效剂量（MED）的1至3倍。然而，临床实践中，即便缺乏确凿的科学证据，更高剂量的使用依然屡见不鲜，这反映出对药物剂量与疗效之间复杂关系的深入探索的迫切性^[1]。

常见概念如下：

• 最低有效剂量(MED)：抗精神病药的疗效显著优于安慰剂的最低剂量

• ED50：抗精神病药产生最大疗效的50%时所对应的药物剂量

• ED95：抗精神病药产生最大疗效的95%时所对应的药物剂量

 此前，发表在Am J psychiatry 上的一项Meta分析^[2]共纳入68项针对精神分裂症或分裂情感性障碍急性期的随机、安慰剂对照研究，探索了20种常用抗精神病药物（口服药及长效针剂）的剂量-疗效关系及药物间的等效剂量。该研究的结局指标为阳性与阴性症状量表（PANSS）或简明精神病评定量表（BPRS）总分的改变，评估了各抗精神病药物的ED50及ED95。

 该研究构建出了抗精神药物的剂量-反应曲线结果呈现为三种类型（见图1），具体如下：

第一类剂量-疗效曲线呈双曲线型：当药物剂量达到ED95时疗效接近平台期，继续加量无法显著提高疗效（图1.A）；

第二类剂量-疗效曲线呈钟型：当药物剂量达到ED95时增加药物剂量反而导致疗效下降（图1.B）；

第三类：当药物剂量达到ED95时，或在最高推荐剂量下疗效仍未达平台期，增加剂量，疗效仍呈上升趋势（图1.C）。

图1 抗精神药物的剂量-反应曲线

基于上述结果，可将临床常见的抗精神病药物分为三类：

• 第一类：超过最大推荐剂量，继续加量无法提高疗效。如氨磺必利（以治疗阴性症状为主）、阿立哌唑长效针剂、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪及喹硫平，分别对应的ED95为70mg/d、463mg/4周、15mg/d、3.4mg/d、7.6mg/d、482mg/d，其中喹硫平速释片（297mg/d）的ED95明显低于缓释片（739mg/d）。

• 第二类：超过最大推荐剂量，增加剂量反而降低疗效。如阿立哌唑口服剂型、氟哌啶醇、奥氮平（以治疗阴性症状为主）、利培酮口服剂型及利培酮长效针剂，分别对应的的ED95为12mg/d、6.3mg/d、6.5mg/d、6.3mg/d、37mg/2周。

• 第三类：超过最大推荐剂量，增加剂量疗效仍呈上升趋势。如伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平（以治疗阳性症状为主）、奥氮平长效针剂、帕利哌酮口服剂型、帕利哌酮长效针剂、舍吲哚及齐拉西酮，分别对应的的ED95为20.1mg/d、147mg/d、15.1mg/d、277mg/2周、13.4mg/d、120mg/4周、22.5mg/d、186mg/d。

另一项发表于Schizophrenia Bulletin上的荟萃分析^[3]则基于MED这一概念分析了精神分裂症急性期治疗，抗精神病药物剂量、疗效和安全性之间的关系。该项荟萃分析共纳入26项研究，涉及5618例患者，比较临床常见的抗精神病药物MED与2倍MED及3倍MED之间的结局差异，并提取了关于锥体外系反应和治疗后出现的其他不良事件的数据。该研究确定了临床常用的口服抗精神病药物的MED，见下图。

常用第二代抗精神病药的最低有效剂量（MED）

该研究显示，与MED相比，3倍MED抗精神病药物有效性和疗效的效应量大于2倍MED，表明抗精神病药物的疗效以剂量依赖性方式增加，与国际共识推荐的抗精神病药物剂量范围吻合。

 此外，该研究还分析了抗精神病药物剂量与各种特定副作用之间关系。本研究结果显示，对于帕金森综合征和腹泻，2倍MED劣于MED；而对于静坐不能、嗜睡和呕吐，3倍MED劣于MED。这些结果表明，锥体外系症状、嗜睡和消化系统症状均以剂量依赖的方式发生，这提示临床医生在考虑增加抗精神病药物剂量时需平衡副作用的发生或恶化与症状的改善情况。

参考文献：

[1] Takeuchi H, Leucht S, Kane JM,et al. Schizophr Bull. 2021 Aug 21;47(5):1201-1204.

[2] Leucht S, Crippa A, Siafis S,et al. Am J Psychiatry. 2020 Apr 1;177(4):342-353.

[3] Takeuchi H, MacKenzie NE, Samaroo D, et al. Schizophr Bull. 2020 Dec 1;46(6):1439-1458.

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