近期，首都医科大学附属北京安贞医院孙艺红教授在第十九届东方心脏病学会议上以“动脉粥样硬化抗炎症治疗，性价比高吗？”为题进行了报告。

开场时，孙艺红教授首先向与会专家抛出了这样一个问题——有谁为治疗冠心病患者开过秋水仙碱？在场参会同道使用者不多，但孙教授却说她开过。这例年轻女性患者不吸烟、不喝酒，血脂不高，没有任何动脉粥样硬化危险因素，相关免疫检查结果也未出现异常，然而支架术后半年再次出现冠脉狭窄。基于这样的背景下，孙教授为其开出了秋水仙碱的处方，目前女患者随访良好。在简短的病例介绍之后，孙艺红教授回顾了动脉粥样硬化抗炎治疗的诸多流行病学证据和观察性研究等，并分享了她的观点。

01 聚焦心血管事件残余风险

美国的心血管死亡率呈现先升后降趋势，在20世纪60年代至20世纪80年代达到顶峰，此前的心血管死亡率上升归因于生活方式改变及诊断水平提高，而此后的心血管死亡下降归因于预防措施的完善和疾病治疗水平提高。同样的，20世纪80年代以来欧洲的心血管死亡总体也呈下降趋势。有研究显示，欧美国家心血管疾病死亡率下降主要归因于部分心血管病危险因素水平的降低，例如吸烟减少、血压和血脂的控制。但与此同时，肥胖、糖尿病发病率增加成为值得重点关注的危险因素。

在传统心血管危险因素基础上，近年提出了心血管事件残余风险的概念，主要包括：残余代谢风险（非LDL-C的血脂异常、糖尿病等）、残余炎症风险（hs-CRP≥2 mg/L）、残余血栓风险。

02 炎症如何影响ASCVD患者的预后？

在接受他汀治疗的患者中，炎症水平与预后相关，而非LDL-C水平

IMPROVE-IT研究显示，即使在整个试验过程中，辛伐他汀+依折麦布组中位时间加权平均LDL-C水平为1.4 mmol/L，干预组患者7年主要终点事件的发生风险为32.7%。即LDL-C下降，但动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者仍然存在心血管风险。

SCERAM研究显示，超过一半的ASCVD患者存在系统性炎症，表现为C反应蛋白（CRP）水平升高；而这些炎症水平较高的患者，其医疗资源使用显著增加，且主要心血管不良事件、心力衰竭和死亡率的风险也显著升高。

《柳叶刀》杂志在2025年发表了一篇荟萃分析，分析了3项大型随机对照试验（PROMINENT研究、REDUCE-IT研究和STRENGTH研究）中接受高强度他汀类药物治疗的31245例冠心病患者的基线LDL-C和CRP水平与未来心血管事件的关系。结果显示，无论LDL-C是否低于70 mg/L（1.8 mmol/L），基线CRP水平升高（≥2 mg/L）的患者有更高的心血管事件风险。

 

高敏感性CRP和LDL-C作为未来心血管事件和死亡预测因子的联合分析显示了主要心血管不良事件(A)、心血管死亡(B)和全因死亡(C)的联合试验队列数据

PCI术后患者的炎症水平与预后相关

在《欧洲心脏杂志》2025年4月发表的一项研究中，研究人员对在他汀治疗下接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者据LDL-C（≥70 vs<70 mg/dl）和hsCRP（≥2 vs <2 mg/L）水平分为无残余胆固醇或炎症风险、残余胆固醇风险、残余炎症风险和合并残余胆固醇和炎症风险组。结果显示具有孤立残余炎症风险（仅hsCRP ≥2 mg/L）的患者，一年内主要不良心血管事件（MACE）的发生率最高，达到5.1%；多变量分析进一步证实，残余炎症风险组MACE风险增加1.8倍（P<0.001）。

炎症水平与影响Lp（a）相关的心血管病风险

《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）2021年发表的一项研究显示，在hsCRP水平<2 mg/L时，即使Lp(a)>100 mg/dl也未观察到心血管病风险的升高。但在hsCRP水平≥2 mg/L时，Lp（a）在50~99.9 mg/dl即可增加36%的心血管病风险，Lp（a）≥100 mg/dl则增加109%的风险。仅hsCRP升高，或者仅Lp（a）升高，均不增加心血管病风险。即Lp（a）相关的心血管病风险，仅发生在hsCRP升高的患者中。

03 炎症通路干预靶点

NLRP3炎症小体是一种由多个蛋白组成的复合物，激活后促进IL-1β及IL-18的产生和释放。这些细胞因子会刺激各种炎症细胞并产生IL-6，从而导致肝脏产生C反应蛋白（CRP）并放大血管壁内的炎症级联反应。因此，目前ASCVD抗炎治疗多围绕此通路展开。例如秋水仙碱通过抑制微管聚合来影响NLRP3炎症小体，进一步减少IL-1β、IL-6和CRP等下游炎症因子生成。

04 秋水仙碱和IL-1β单抗在心血管领域的研究

关于秋水仙碱的荟萃分析1

《欧洲心脏杂志》发表的秋水仙碱用于血管事件二级预防的长期试验荟萃分析中，共纳入6项RCT。试验覆盖不同人群，包括近期心肌梗死后（COLCOT研究）和急性心肌梗死患者（CLEAR-SYNERGY研究）、非严重缺血性中风或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者（CONVINCE研究）、稳定性冠状动脉疾病（LoDoCo研究和LoDoCo2研究）以及急性冠状动脉综合征（COPS研究）。总样本量21800例（秋水仙碱组10871例，安慰剂组10929例），随访时间12~34个月。秋水仙碱组MACE发生风险较安慰剂组降低25%，心肌梗死风险降低29%；缺血性中风风险降低37%；紧急血运重建风险降低33%；心血管死亡率两组无显著差异。其中，仅CLEAR-SYNERGY研究为阴性结果。

值得关注的是得出阴性结果的CLEAR SYNERGY研究。该研究是一项国际多中心、双盲、2×2析因随机对照试验，纳入7062例经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的STEMI患者。患者随机分配在小剂量秋水仙碱（0.5 mg/天）组或安慰剂组，在PCI术后72小时内开始服药。秋水仙碱组9.1%和安慰剂组9.3%的患者发生主要终点事件，两组无明显差异；在主要终点组成部分间保持一致。但亚组分析显示，每日2次（0.5 mg）秋水仙碱患者主要终点事件发生风险降低（HR：0.78，95%CI：0.61~1.00）。在45例秋水仙碱患者（1.3%）出现非心血管原因导致的死亡，安慰剂组为66例（1.9%）。共有361例患者（秋水仙碱组10.2%）和233名患者（安慰剂组6.6%）出现腹泻（P<0.001）。

对于秋水仙碱的阴性结果，研究人员解释为，基线和治疗后高危STEMI患者的CRP水平仍较高（3个月时秋水仙碱组和安慰剂组的CRP水平分别为3.0和4.3 mg/L）。在其他试验中，CRP水平则通常降至2.0 mg/L以下，CRP降低与更好的临床结局相关，或许STEMI患者需要更强作用效果的抗炎药物。秋水仙碱可能在低至中度全身炎症患者中的疗效最佳，而该研究纳入的STEMI患者全身炎症可能处于较高状态。除此之外，研究人员认为CLEAR-SYNERGY研究在新冠疫情流行期间进行，研究中心肌梗死相关数据（如心肌梗死/全因死亡=0.62受到COVID-19影响，失去了统计学意义。

关于秋水仙碱的荟萃分析2

我国人群关于秋水仙碱的研究为首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队开展的CHANCE-3试验，旨在探索通过抗炎治疗预防急性脑血管病患者复发。该研究结果显示小剂量秋水仙碱没有降低脑血管病患者的卒中复发风险。CHANCE-3研究被纳入另外一篇《欧洲心脏杂志》发表的关于秋水仙碱在血管事件二级预防的荟萃分析中。

研究人员共对9项随机对照试验30659例冠心病或脑卒中患者进行了分析，与未用秋水仙碱治疗组相比，秋水仙碱治疗组降低了12%的心血管死亡、心肌梗死或脑卒中组成的复合终点风险；心血管死亡相对风险减低了6%，心肌梗死相对风险降低了16%，脑卒中相对风险降低了10%。在安全性终点方面，与未用秋水仙碱组相比，秋水仙碱治疗组的患者胃肠道事件住院相对风险增加了35%；肺炎住院、新诊断癌症或非心血管尽管有增加趋势，但两组间无显著性差异。但需要注意到，COLCOT研究和 LoDoCo2研究排除了许多心力衰竭、慢性肾脏病等患者；且LoDoCo2研究中非心血管死亡风险在秋水仙碱组中较安慰剂组增高。

关于IL-1β的单抗研究

在CANTOS研究中，比较了抑制IL-1β 的卡那单抗和安慰剂对冠心病患者临床结局的影响。结果显示，卡那单抗显著降低了炎症合并心梗后患者的主要不良心血管事件风险。但是由于其抗炎效果较强，同时也显著增加了试验组患者的感染风险。该研究排除了多种有免疫抑制状态的患者，例如有慢性或反复感染的病史、先前曾患过基底细胞皮肤癌以外的其他癌症、疑似或已知的免疫功能受损的癌变状态、有结核病病史或较高的患病风险、与人类免疫缺陷病毒相关的疾病、继续其他全身抗炎药物治疗的患者均被排除在外。此外，卡那单抗组还面临白细胞减少和血小板下降的风险，这也是强效抗炎治疗面临的挑战之一。

总结

• 炎症是动脉粥样硬化重要的风险因素，作为流行病学因素其影响仍在上升。

• 目前有效二级预防治疗下，包括他汀和PCI治疗，高炎症是重要的心血管残余风险因素。

• NLRP3-IL-CRP通路是ASCVD抗炎症治疗的主要干预靶点。

• 小剂量秋水仙碱的疗效证据整体支持其降低ASCVD事件，但可能需对患者有所选择，对低水平炎症患者有效，主要不良反应是胃肠道。

• 期待IL-1和IL-6抑制剂的研究将提供更多证据。

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