Ph+ ALL

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的治疗范式近年来发生了显著变化，从传统的强化疗方案转向低强度化疗或无化疗方案，并且对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的依赖也有所减少。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗和免疫治疗已成为新诊断Ph+ ALL的标准治疗方案，但 TKI联合BCL-2抑制剂用于新诊断Ph+ ALL的疗效和安全性尚未完全明确。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）开展了一项前瞻性2期研究，以探索奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗作为Ph+ ALL一线治疗的疗效和安全性，近日发表于《Leukemia》，通讯作者为王建祥教授、魏辉教授和秘营昌教授。

研究设计

设计与患者：该研究是一项单中心、单臂、2期临床试验，纳入标准包括年龄大于14岁、新诊断Ph+ ALL、ECOG体能状态评分≤2且器官功能正常，排除标准包括加速期或急变期CML、费城染色体阳性混合表型急性白血病、中枢神经系统或其他髓外受累等。

治疗：第一周期中，患者接受奥雷巴替尼（40 mg，隔日一次）、维奈克拉（第1天100 mg，第2天200 mg，第3-28天400 mg）、长春新碱（1.4 mg/m²，最大2mg，第1、8、15、22天）和泼尼松（第1-14天60 mg/m²/天；第15-28天40 mg/m²/天）治疗，后续根据患者反应调整治疗方案。在第2和第3周期中，患者接受门诊口服治疗，包括每周服用维奈托克400 mg，奥雷巴替尼隔日持续服用，以及泼尼松每天60 mg/m²，持续一周；28天/周期。在第1周期中，奥雷巴替尼以隔日40 mg的剂量给药，对于达到完全分子学反应（CMR）的患者，剂量减少到隔日30 mg。为进一步提高CMR率，从第47例患者开始进行了修订。根据患者在诱导治疗结束时的分子学反应将患者分为不同的治疗组：达到CMR的患者，在第2-3周期中不对治疗方案进行修改；而诱导治疗后未达到CMR的患者，治疗方案进行了调整，包括将维奈托克的剂量延长至每天400 mg，持续14天；泼尼松每天60 mg/m²，持续7天，随后每天40 mg/m²，再持续7天；并在第1天和第8天各增加一次长春新碱的给药。

研究终点：主要终点为3个月时的完全分子学反应（CMR）率，次要终点包括总生存率（OS）、无事件生存率（EFS）、复发累积发生率（CIR）和安全性。

研究结果

患者特征：共纳入80名患者，中位年龄42岁，58.8%的患者白细胞计数大于30×10⁹/L。71.3%的患者表达p190异构体，27.5%表达p210异构体。71.3%的患者存在心血管风险因素。数据截止时，25.3%的患者进行了自体造血干细胞移植、30.4%接受了异基因造血干细胞移植、35.4%接受了化疗、8.9%接受了贝林妥欧单抗作为巩固治疗。

治疗反应：在第一个周期结束后，除了一名因脑梗死偏离方案的患者外，所有接受治疗的患者均达到CR或CRi，CR/CRi率为98.8%；此外，方案调整前、后的分子学反应率无显著差异。97.5%的CR/CRi患者在诱导结束时通过流式细胞术（FCM，灵敏度10^-5）达到MRD阴性缓解。在3个月时，62.0%的患者达到CMR，77.2%的患者达到≥MR4.0；此外，所有CR/CRi 患者均达到MRD阴性。此外，在第一周期结束和3个月时，携带 p190 亚型的患者 CMR 率均远高于携带 p210 亚型的患者 (分别为63.2% vs 19.0%，p<0.001和68.4% vs 42.9%，p=0.040)。

生存期：中位随访12个月，1年OS和EFS率分别为93.1%和89.1%。根据3个月后的后续治疗选择对患者进行分层，自体移植、异基因移植、化疗和贝林妥欧单抗巩固的患者中，1年 OS 率和 EFS 率分别为88.0%、100%、89.5%、100%和88.0%、92.9%、89.5%、100%，4组的生存率无显著差异。此外，3个月时达到 CMR 的患者的1年 OS 率 (89.1% vs 100%，P=0.117) 和 EFS 率 (89.1% vs 92.3%，P=0.396) 与3个月时未 CMR 的患者相当。

RQ-PCR MRD对比NGS MRD：在3个月时，共有50名患者可以提供配对的RQ-PCR MRD（灵敏度10^-4）和NGS MRD（灵敏度10^-6）检测结果用于分析，其中22名患者（44%）通过RQ-PCR和NGS两种方法均检测为MRD阴性，而有5名患者（10%）通过两种方法均检测为MRD阳性；另外23名患者（46%）中观察到RQ-PCR和NGS结果不一致。总体而言，不考虑RQ-PCR，有42名患者（84%）达到NGS MRD阴性。

安全性：未在诱导阶段发生死亡。4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在53.2%和65.8%的患者中。3名患者（3.75%）发生动脉闭塞事件（AOE），4名患者（5.0%）发生静脉血栓栓塞事件（VTE）。

转录组研究：为了研究与奥雷巴替尼和维奈克拉为基础的治疗方案相关的潜在分子标志物，在诊断时从应答者（定义为3个月时CMR，N=35）和无应答者（定义为3个月时非CMR，N=27）收集了骨髓单个核细胞（BMMC），随后进行了RNA测序（RNA-seq）分析。基因集富集分析（GSEA）显示，无应答者的基因表达特征与白血病干细胞、B细胞前体以及B细胞慢性淋巴细胞白血病中的不良生存相关。相比之下，应答者的基因表达富集于与未折叠蛋白反应、E2F靶点和G2M检查点相关的基因，这些基因与Ph+ ALL的转录亚型相关，其特征是晚期成熟停滞（Late-Pro标志）。此外还使用基因集变异分析（GSVA）来研究治疗反应与分子标志物之间的关系。纳入分析的分子标志物包括B细胞前体分化阶段、BCL-2靶点以及TKI反应（仅可用与第一代或第二代TKI耐药相关的基因集进行分析）。根据这些参数，患者可以进一步细分为四个不同的组。在应答者中，第3组尽管更接近与原发治疗耐药相关的Early-Pro标志，但显示出较高的BCL-2靶点表达，表明对维奈克拉的敏感性良好，从而在含维奈克拉的治疗方案下实现CMR。而第4组更符合Late-Pro标志（这种转录亚型对TKI治疗反应良好），与第3组相比，显示出更高的TKI敏感性和较低的维奈克拉敏感性，也实现CMR。然而无应答者（第1组和第2组）缺乏高BCL-2靶点表达或TKI敏感性。转录组数据揭示了TKI与维奈托克之间潜在的协同机制，从而验证了这两种药物联合使用的合理性。

总结

疗效显著：奥雷巴替尼联合维奈克拉和低强度化疗在新诊断Ph+ ALL患者中显示出高CMR率（62.0%），且在没有强化疗或免疫治疗的情况下实现。

安全性良好：尽管观察到一些血液学和非血液学不良事件，但总体安全性可控，未在诱导阶段发生死亡。

分子学反应差异：表达p190异构体的患者比表达p210异构体的患者更快达到分子学反应，可能与Ph+ ALL的细胞起源有关。

MRD评估：通过RQ-PCR和NGS评估MRD的结果存在差异，需要进一步研究以确定最佳MRD评估方法。

研究意义：该研究为Ph+ ALL患者提供了一种新的治疗选择，特别是对于在治疗初期不适合或无法接受免疫治疗或强化疗的患者。通过联合奥雷巴替尼和维奈克拉，可以在不依赖强化疗或免疫治疗的情况下实现高CMR率，对于改善Ph+ ALL患者的预后具有重要意义。

参考文献

Gong, X., Liu, W., Liu, Y. et al. Olverembatinib combined with venetoclax and reduced-intensity chemotherapy for adult newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a single-center, single-arm, phase 2 trial. Leukemia (2025). https://doi-org.ctust.aliya.filescenter.top/10.1038/s41375-025-02674-8

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