亮点总结：

• 本研究系统分析了中国最大规模的Glut1缺陷综合征（Glut1DS）患者队列，揭示了该病临床表现的年龄相关特征及多样化表型。
• 识别出69种SLC2A1基因变异，其中30种为首次报告，明确了部分特定变异在中国人群中的高频分布。
• 酮体饮食作为一线治疗，在控制癫痫发作及改善运动障碍和认知功能方面展现出显著疗效，且整体耐受性良好。

Glut1缺陷综合征（Glut1DS）是一种由SLC2A1基因突变导致葡萄糖转运蛋白1(Glucose Transporter 1, GLUT1)功能异常引发的大脑葡萄糖代谢障碍综合征。Glut1DS最早于1991年由De Vivo描述，是因SLC2A1基因突变造成脑血脑屏障葡萄糖转运障碍，致使神经系统长期缺能。该病以婴儿期难治性癫痫、发育迟缓、运动障碍等为主，临床表现丰富且多样，尤其是与年龄密切相关。全球报告病例仅五百余例，国内相关研究相对有限，诊断及认识尚不充分。低糖代谢特点及基因检测为重要诊断手段，酮体饮食则是目前唯一被广泛认可的有效治疗方法。我国缺乏大规模临床遗传特征总结，限制了疾病早期识别和规范化管理。

近期，由北京大学第一医院牵头，发表在World Journal of Pediatrics杂志的一项研究，系统回顾分析了自2008年至2024年期间共90例中国患者的临床特征、分子遗传学表现及治疗结果。通过详细的临床表型分类、SLC2A1基因测序及酮体饮食干预效果评估，为早期诊断及精准治疗提供了重要依据。

本研究纳入2008年11月至2024年10月期间，符合2020年国际Glut1DS诊断标准的患者。通过血液提取DNA，结合Sanger测序及高通量二代测序技术检测SLC2A1基因变异。针对未检出突变的患者，采用多重连接依赖探针扩增（MLPA）与低深度全基因组拷贝数变异测序（CNV-Seq）以识别较大缺失或重复。基因变异按照美国医学遗传与基因组学学会（ACMG）标准进行分类。临床数据包括发病年龄、症状表现、脑脊液糖水平及血糖比值、治疗响应等指标。统计学采用SPSS 26.0，显著性阈值为P<0.05。

研究结果

1，患者基本情况与临床表现

共纳入90名患者（男54%、女46%），涵盖88个不同家系，包括1组母子和1对同卵双胞胎。分型为经典型70%（早发53例，晚发10例）及非经典型30%。起病年龄中位数为8个月（IQR 3-21），早发经典型最早（3个月），晚发经典型和非经典型较晚（分别37和16个月）。

首发症状主要为癫痫（46%）、发育迟缓（40%）、运动障碍及眼-头震颤等。全程中77%出现癫痫发作，类型多样，以广泛性强直-阵挛和肌阵挛占优。运动障碍发生率为64%，主要包括共济失调、弓形步态、肌张力障碍及运动诱发发作。19%患者出现特征性发作性眼-头震颤，常于6个月内出现，部分先于癫痫症状，具有高度诊断价值。

伴发症状还包括发作性嗜睡（29%）、精神行为异常（19%）、睡眠紊乱（14%）、偏头痛（9%）及ADHD样表现（8%）。头围测量显示，26%存在微头畸形，27%有轻度头围减小。

图 SLC2A1基因变异分布图：展示69个变异在基因外显子上的分布情况及变异类型

2，家族遗传情况

11个多发病例家系（占12.5%）呈现常染色体显性遗传，父系占2/3。携带者中多数轻度症状或无症状，估计遗传渗透率79%。高频突变c.997C>T(p.R333W)在3个家系出现，表现为临床症状严重度及发病年龄不一，显示遗传表现的异质性。

3，脑脊液与血糖检测

73例检测脑脊液葡萄糖，90%低于2.2 mmol/L，中位值1.9 mmol/L。脑脊液/血糖比率71例测得，87%低于0.45，中位0.37。三亚型差异显著，早发型糖及比值最低（P=0.003及0.001）。脑脊液乳酸普遍正常，细胞数无异常。部分大缺失变异者临床轻微，脑脊液糖值亦相对正常，但结合临床及遗传可确诊。

图 GLUT1蛋白结构上突变位点分布：44%位于胞内，31%跨膜，25%胞外区域

4，遗传变异谱

共鉴定69种SLC2A1异质性杂合突变，涵盖39种已报道及30种新变异。变异类型多样，以错义突变占51%最多，其次为移码、无义变异与大片段缺失。Exon4及Exon8为高发热点。蛋白结构定位显示44%突变位于胞内区，31%跨膜，25%胞外域。利用生物信息学及结构模拟确证4种ACMG分类不确定变异的致病性，辅助临床诊断。

 

图 抗癫痫药物治疗效果统计：展示主要抗癫痫药物在患者中的应用频率及控制效果

5，治疗效果

69名癫痫患者中，85%接受抗癫痫药物（AED）治疗，多数为多药物方案，常用药物包括丙戊酸钠和左乙拉西坦，但多数效果有限。

79名患者接受酮体饮食治疗（起始年龄0.25-14岁，疗程0.3月至14年），73人持续执行。57名癫痫患者中，82%实现癫痫控制（无发作）；运动障碍患者中，38%消失，55%改善；认知语言功能于长期随访中有68%显著改善。饮食开始阶段常见副作用为消化道反应及代谢酸中毒，多为轻度且可控，维持期副作用涉及尿酸升高、高脂血症、便秘等，但整体耐受良好。

讨论

本研究深入描绘了中国Glut1DS患者临床与遗传全貌，强调了该病的临床多样性及诊断挑战。经典型和非经典型比例较以往报告中非经典型比例偏高，反映了基因检测普及对弱表型患者识别的提升。发病年龄与症状表现呈显著相关，尤其眼-头震颤作为早期提示值得临床关注。

遗传分析不仅扩展了已知SLC2A1变异谱，且明确了中国患者中相对特异的热点突变，为基因诊断及家系遗传咨询提供依据。酮体饮食的高有效率与耐受性强化了其作为首选治疗的地位，但仍需关注部分难治病例，探索更加精准和个性化的治疗策略。

此外，研究提醒临床对潜在的不同表型的重视，配合脑脊液糖水平及遗传检测实现早期诊断，避免误诊和延误治疗。未来应加强对酮体饮食长期认知、运动及生活质量影响的系统评估，及针对酮体饮食不响应者的新型治疗策略开发。

原始出处：
Zhang MJ, Zhang SM, Zhang QP, et al. Clinical and genetic characteristics of glucose transporter 1 deficiency syndrome in a large cohort of Chinese patients. World J Pediatr. 2025;21:274–283. doi:10.1007/s12519-025-00884-9

Tags： World Journal of Pediatrics：中国90例Glut1缺陷综合征患者临床与遗传特征大解析