在妊娠状态下，母体产生的自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞以及某些细胞因子能攻击滋养层细胞、母-胎界面血管内皮细胞及胎儿细胞，影响胚胎的种植及其今后的生长发育，严重者可导致复发性流产（RSA）、早产、胎儿生长迟缓（FGR）、羊水过少、死胎、子痫前期/子痫、溶血、肝酶升高和低血小板综合征(HELLP综合征)等不良妊娠结局。其中以RSA最为常见。而与此同时，妊娠期雌激素水平上升可激活体液免疫途径，使得原有自身免疫病的活动度上升，病情进展，严重者可危及母婴生命。因此，妊娠合并风湿免疫病的免疫抑制治疗，在减少妊娠不良事件发生率、控制和降低妊娠期疾病活动度中尤为关键。

常见的较易合并RSA的风湿免疫病有：系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）、未分化结缔组织病（UCTD）等。

近年来免疫抑制剂在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其是在RSA合并风湿免疫病患者的防治方面疗效肯定，在反复种植失败、反复生化妊娠的治疗方面也取得了一定的疗效。妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂包括：糖皮质激素、羟氯喹（HCQ）、环孢素（CsA）、他克莫司等等。下面将重点介绍这几种免疫抑制剂在RSA治疗中的规范应用方案。

一、糖皮质激素

1、作用机制

糖皮质激素是临床中最常用的免疫抑制剂，它可通过抑制巨噬细胞的吞噬功能，溶解淋巴细胞，减少针对自身抗原的自身抗体生成而抑制人体的免疫反应。临床上利用激素的抗炎和免疫抑制作用治疗风湿性疾病，药理作用为四抗：抗炎、抗免疫、抗毒素、抗休克。

2、分类及临床选择

糖皮质激素根据半衰期不同分成短效、中效和长效3种。

短效：半衰期6-12h，如可的松、氢化可的松；

中效：半衰期12-36h，如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙；

长效：半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。

目前在反复流产治疗上最常用的是中效糖皮质激素制剂，即泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。泼尼松龙在妊娠的早中晚期均可使用，泼尼松龙在哺乳期可使用。

3、用药方法

大剂量冲击疗法：甲泼尼龙0.5-1g加至5% GS 200mL静滴(大于60min滴完)/d，连续1-3次。

持续大剂量疗法：强的松大于45mg/d，治疗红斑狼疮(SLE)、结节性多动脉炎(PAN)，疗程为6-8周。

中剂量疗法：强的松30-40mg/d，适合于多发性肌炎或皮肌炎、SLE、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎等活动期。

持续小剂量疗法：强的松每日5-15mg长期使用；隔日疗法：隔日一次晨间给药。

4、不良反应及措施

糖皮质激素大剂量或长期应用易出现不良反应。长期服用糖皮质激素，建议补充维生素D、钙片，根据情况加用保护胃黏膜的药物，同时应注意监测血压、血糖、体质量变化。

调整药物剂量和缩短使用时间可以减少糖皮质激素的不良反应发生。最根本措施：能不用就不用，能少用就不要多用，能短期使用就不要长期使用，病情缓解时及时减量停用。

二、羟氯喹

1、药理机制

羟氯喹为抗疟药，具有抗炎、抑制免疫反应亢进、调节免疫反应、阻断炎症因子合成作用及抑制补体相关的抗原抗体反应作用；通过免疫调节以及其他机制而发挥抗风湿作用。

基于其肯定的疗效和良好的安全性，羟氯喹已得到国内外各级指南推荐用于治疗多种风湿性疾病，是风湿免疫科的基本用药，在无禁忌证的情况下，可以长期使用。

2、核心作用

①抗血栓作用：HCQ在体外有抗凝作用，并可抑制血小板凝集，产生对二磷酸腺苷诱导凝集的解聚作用，减少或阻断血浆粘滞度的增加；能减少有心磷脂抗体患者形成血栓的危险，能通过减少所形成血栓的大小而减少致命性的肺栓塞；②抑制滑膜增生；③退热作用；④减轻皮疹及日光保护作用；改善红斑狼疮皮肤损害；⑤抗高脂血症和减少类固醇激素的作用。

3、临床应用与指南推荐

HCQ主要用于APS 及其他自身免疫性疾病，与其他抗风湿药物联合应用也显示出广阔前景；HCQ是准备怀孕的女性风湿病患者治疗可选择的药物之一，且应在妊娠期持续使用，在哺乳期可以使用。HCQ在FDA妊娠用药危险等级为C级。2016年英国风湿病学会妊娠期和哺乳期处方用药指南指出：HCQ治疗风湿病可在全孕期及哺乳期使用。

HCQ已成为SLE患者妊娠期的主要治疗药物。用于治疗SLE时，羟氯喹说明书、2010年中国RA诊断和治疗指南以及2010年SLE诊断和治疗指南中，均推荐羟氯喹的剂量为400mg/d。

4、用药注意事项

HCQ药性温和、副作用少，用药期间无需监测羟氯喹血药浓度；HCQ起效较慢，服药2-3月方达药效高峰；HCQ不增加孕期不良事件，且可控制SLE病情发展。

长期服用HCQ，应注意患者的视力、视野变化；服HCQ前常规检查眼底，治疗期间6-12个月接受1次眼科检查。常见副作用为近视物模糊、皮疹、消化道不适。

三、环孢素

1、药物特性与作用机制

环孢素是钙调磷酸酶抑制剂、大环内酯类免疫抑制剂，1983年起FDA批准CsA用作器官移植的免疫抑制剂，现CsA已被逐步扩大应用于治疗各种自身免疫性疾病。

近年对CsA在产科和生殖领域的应用展开了一系列研究，CsA不仅能从多方面诱导母胎免疫耐受，还能促进滋养细胞增殖、抑制凋亡，增强其运动、迁移和侵袭能力，从而对妊娠起到双重调节作用，已成为原因不明型复发性流产(URSA)的治疗药物。

妊娠期合并SLE、RA及再障等疾患可使用CsA治疗，疗效肯定，且对胎儿生长及发育无明显影响；国内研究证实孕早期口服100mg的CsA可明显改善RAS患者妊娠结局，新生儿随访无发育异常。

2、适应证与禁忌证

适应证：免疫细胞异常活化，母-胎免疫调节紊乱型、滋养细胞功能低下、不明原因反复流产、反复着床失败、自身抗体阳性、合并自身免疫性疾病者。

禁忌证：对环孢素过敏、恶性肿瘤、全身免疫功能异常低下、严重心肝肾功能不良、与其他免疫抑制剂联合应用问题。

3、临床用药方案

反复着床失败：移植前1-2周开始服药；2-3mg/kg/d；移植囊胚后6天或移植冻胚8天查血HCG，隔日查3次，未着床停药；妊娠后继续服药25天±。

自身免疫性疾病：自身免疫性疾病孕前或孕后口服，2-3mg/kg/d、分2-3次；根据病情和检查结果酌情选择全孕期服用。

封闭抗体缺乏：确定妊娠立即服药，2-3mg/kg/d，分2-3次，HCG>100000IU停药、约服药20-30天。

4、监测与管理

长期服用CsA、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂，需注意监测血压、血糖、体质量变化，定期监测患者肝肾功能、电解质、钙磷镁代谢等指标；必要时检测血药浓度。

如患者有病毒性肝炎，尤其是乙肝、丙肝病史或病毒携带者，长期应用免疫抑制剂应密切监测病毒复制情况和肝功能变化，必要时进行抗病毒治疗，同时与消化科、感染科医师共同讨论制定抗病毒方案。

对于合并结核病或有结核病史者也应谨慎使用免疫抑制剂，如必须使用则需加强监测。

四、他克莫司

1、核心作用

他克莫司不仅可以预防免疫反应，还可治疗已发生的免疫反应及自身免疫疾病。

他克莫司主要抑制Th1细胞而不是Th2细胞，Th1/Th2细胞比值升高可作为他克莫司的适应症。他克莫司可以间接抑制NK细胞活性，从而使胚胎免受免疫损伤。

他克莫司治疗显著提高了反复着床障碍(RIF)和Th1/Th2比值升高的妇女的着床率、临床妊娠率和活产率。在早孕期应用他克莫司治疗的益处超过了对发育中的胎儿的风险。

2、剂量方案

基于Th1/Th2比值的精准用药：

Th1/Th2比值轻度升高(10.3-13.0)的患者，每天服用1mg他克莫司。

Th1/Th2细胞比例中度升高(13.0-15.8)的患者，每天服用2mg他克莫司。

Th1/Th2细胞比率显著升高(>15.8)的患者，每日服用3mg他克莫司。

复发性流产患者的理想用药剂量：0.03-0.06mg/kg/d。

3、注意事项

他克莫司可顿服或分2次服用，前者可提高患者依从性，后者更利于药物谷浓度的稳定。

临床上，维持用药时间的长短需根据患者的实际情况而定，据报道目前他克莫司使用最长时间可达54个月。

4、不良反应

胃肠反应、代谢障碍、神经毒性、精耐量降低以及淋巴增生性疾病等，一般减少剂量后，症状可以缓解。

在免疫调节药物临床应用中，必须严格遵循循证医学原则，参照最新指南和专家共识精准掌握适应证，采用简单有效的治疗方案，避免过度医疗。治疗过程中需密切监测病情变化，及时调整用药方案，必要时减量或停药，同时建立规范的随访评估体系，实施个体化的风险效益分析，确保用药安全有效。

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