【摘要】

目的  探究来曲唑对生育力保存的恶性肿瘤女性患者促排卵过程和妊娠结局的影响。

方法  选取2010年1月至2024年2月于南京医科大学第一附属医院生殖中心行辅助生殖技术（ART）治疗的恶性肿瘤生育力保存患者104例，根据卵巢刺激时是否使用来曲唑联合重组促性腺激素（Gn）分为来曲唑组（69例）和非来曲唑组（35例），又根据来曲唑使用剂量分为高剂量亚组（5 mg/d，49例）和低剂量亚组（2.5 mg/d，20例），比较两组患者实验室指标和临床妊娠结局的差异。

结果  纳入研究的卵子冷冻和胚胎冷冻两种生育力保存的104例患者中，排除基础雌二醇（bE2）和基础抗苗勒管激素（bAMH）水平影响后，来曲唑组人绒毛膜促性腺激素（HCG）日的E2水平和≥18 mm卵泡数均显著低于非来曲唑组（P＜0.05）；69例来曲唑组患者中高、低剂量亚组的实验室指标比较均无显著性差异（P＞0.05）。选择冷冻胚胎的84例患者中，来曲唑组HCG日的E2浓度显著低于非来曲唑组，而HCG日的LH浓度及P浓度均显著高于非来曲唑组（P＜0.05）；来曲唑组的卵裂率及双原核（2PN）受精率均显著高于非来曲唑组（P＜0.05）。冷冻胚胎患者中使用来曲唑的57例患者中，高剂量亚组的体质量指数（BMI）显著高于低剂量亚组（P＜0.05）；调整BMI影响后，两亚组的实验室指标均无显著差异（P＞0.05）。冷冻胚胎患者中有15例进行复苏后移植，其中来曲唑组的bE2水平显著高于非来曲唑组（P＜0.05）；调整bE2水平影响后，两组的妊娠结局均无显著差异（P＞0.05）。冻融胚胎移植患者中，使用来曲唑促排卵的11例患者再被分为高剂量组和低剂量亚组，两亚组患者的基线特征及妊娠结局均无显著差异（P＞0.05）。

结论  在接受生育力保存的女性肿瘤患者中，来曲唑的添加虽然使卵泡整体偏小，但对患者的妊娠结局无显著不良影响，其使用剂量对卵泡发育和妊娠结局亦没有显著影响。

在过去的几十年里，女性恶性肿瘤发病率明显上升，但随着恶性肿瘤诊疗水平的提高，越来越多年轻女性得以在患恶性肿瘤早期获得诊断及治疗。早期诊断与治疗显著改善了年轻女性恶性肿瘤患者的预后。然而由于女性生育年龄的逐步推迟以及癌症年轻化的趋势，许多未生育的女性在肿瘤治疗和完成生育之间陷入两难境地。由于各种肿瘤根治手术方式以及不同化疗方案对年轻女性的卵巢功能有着种种不利影响，考虑到年轻女性对于未来生育的期待，在化疗前、卵巢癌根治手术前完成生育功能的保存已成为年轻癌症幸存者管理中的一个基本概念。

女性生育力保存的方法主要有胚胎冷冻、卵子冷冻和卵巢组织冷冻，而胚胎冷冻保存和卵子冷冻保存是最广泛使用的生育力保存方法，这两种方法都涉及到卵巢刺激，这将会导致血清雌激素水平显著增高。有证据表明，雌激素增加与雌激素敏感性肿瘤的扩散与复发密切相关。研究发现，加入一种芳香化酶抑制剂来曲唑（LE）会降低血液中的雌激素水平。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，也是一种新型促排卵药物，它可以通过抑制芳香化酶从而减少卵巢内雄烯二酮和睾酮向雌激素的转化，进而降低血液中的雌激素水平。在雌激素敏感的肿瘤患者促排卵治疗中，可联合使用来曲唑等抗雌激素治疗，短期内促排卵不会导致肿瘤复发，但大量来曲唑使用会导致体内雌激素水平显著降低，而低雌激素水平往往被认为与低卵母细胞质量及低妊娠率有关，所以来曲唑联合重组促卵泡激素进行卵巢刺激对于获卵以及妊娠结局的影响尚需进一步研究。为此，本研究拟对我中心因恶性肿瘤进行生育力保存的患者资料进行回顾性研究，以分析添加来曲唑对生育力保存患者促排卵过程和妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2010年1月至2024年2月在南京医科大学第一附属医院生殖医学中心接受辅助生殖技术（ART）治疗的女性恶性肿瘤生育力保存患者的临床资料。纳入标准：（1）在指南和对应诊疗标准指导下接受卵巢刺激治疗（包括拮抗剂方案和早卵泡期长方案）的患者；（2）卵子冷冻保存或者胚胎冷冻保存。排除标准：（1）在促排卵前接受过放疗或化疗；（2）年龄＞40岁；（3）AMH＜1.1 ng/ml。

共有118例患者在行卵子冷冻或胚胎冷冻之前接受了卵巢刺激，其中3例患者因年龄＞40岁、7例患者因在促排卵前接受了化疗药物治疗、4例患者因AMH＜1.1 ng/ml而被排除，最终104例患者纳入研究。根据来曲唑使用与否将患者分为来曲唑组（n=69）和非来曲唑组（n=35）；又根据来曲唑使用剂量分为高剂量亚组（n=49）和低剂量亚组（n=20）（图1）。

（图1）

本研究获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准实施，并获得所有患者的知情同意。

二、研究方法

1.基线特征：基线数据来源于临床生殖医学中心数据库系统，包括年龄、体质量指数（BMI）、实验室指标和重组促卵泡激素使用情况等。实验室指标包括血清基础卵泡刺激素（bFSH）、基础黄体生成素（bLH）、基础雌二醇（bE2）和基础抗苗勒管激素（bAMH），样本取自患者月经周期第3天外周血，使用Beckman DXI800仪器检测(贝克曼库尔特，美国)。

2.结局指标及研究终点：本研究依据生育完成的各阶段设置了复合终点指标，在获卵水平、胚胎质量和妊娠结局上对患者进行分析。卵子冷冻人群与胚胎冷冻人群将在获卵水平上进行二次分析；冻胚人群将在胚胎质量水平上进行二次分析；获得冻胚并对已进行冻胚移植的人群将在妊娠结局上进行二次分析。

3.卵巢刺激方案：使用来曲唑（LE) 联合重组促性腺激素（Gn）或仅用重组Gn进行卵巢刺激。由于乳腺癌对雌激素敏感性高，所以在乳腺癌生育力保存患者中，在月经周期的第2~3天添加来曲唑，每日服用5 mg直至取卵当天。对于卵巢交界性肿瘤、卵巢恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈病变以及其他非激素依赖性癌症患者（包括结肠癌、直肠癌、库肯勃瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、急性白血病、平滑肌肉瘤）的生育力保存则根据个体情况，在月经周期的第2~3天添加高剂量（5 mg/d）或低剂量（2.5 mg/d）来曲唑，连续服用5 d；或不添加来曲唑，仅使用Gn进行卵巢刺激。根据患者的卵巢储备功能、年龄、BMI，Gn剂量在75 U~ 375 U之间，可能会按需进行小幅度调整。使用拮抗剂方案的患者若卵泡直径达到14 mm时给予促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）0.25 mg/d。当至少两枚卵泡直径达到18 mm时，注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）触发卵母细胞成熟，触发后36 h在超声引导下经阴道穿刺获取成熟卵子。

4.观察指标：结局指标因观测终点的不同被分为三类。第一类为获得卵子情况，其4个观测指标分别为获卵总数、获取直径14 mm~16 mm卵泡卵子数、获取直径16 mm~18 mm卵泡卵子数、获取直径≥18 mm卵泡卵子数；第二类为获得胚胎情况，其5个观测指标分别为卵裂率、2PN卵裂率、2PN受精率、可移植胚胎率、优质胚胎率；第三类为妊娠结局，其观测指标分别为累计临床妊娠率、累计活产率。

三、统计学分析

使用SPSS 27.0统计学软件对数据进行分析。采用视觉（直方图）及分析方法（Kolmogorov-Smirnov/Shaprio-Wilk检验）对变量进行分析，以确定其是否为正态分布。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的数据用中位数（四分位间距）M（P25，P75）表述，采用Mann-Whitney U检验。单因素分析后，P＜0.05的因素被纳入多因素回归分析，在调整相关混杂因素后分析来曲唑的使用与结局的关联。P＜0.05认为差异有统计学意义。

结    果

一、所有患者一般资料比较

本研究共纳入符合纳排标准的患者104例，其中来曲唑组患者69例，非来曲唑组患者35例。来曲唑组患者bE2、bAMH水平显著高于非来曲唑组患者（P＜0.05），其余基线特征均无显著差异（P＞0.05）。虽然两组间Gn总量无显著差异，但在排除bE2和bAMH水平影响后，来曲唑组HCG日的E2水平显著低于非来曲唑组（P＜0.01），且来曲唑组的≥18 mm卵泡数显著少于非来曲唑组（P＜0.05），其余实验室指标均无显著差异（P＞0.05）（表1）。

（表1）

二、来曲唑组中高、低剂量亚组患者的实验室指标比较

来曲唑组患者根据来曲唑使用剂量分为高剂量亚组（n=49）和低剂量亚组（n=20），两亚组患者的基线特征和实验室指标比较均无显著性差异（P＞0.05）（表2）。

（表2）

三、冷冻胚胎患者中来曲唑组与非来曲唑组的实验室指标与胚胎发育情况比较

在选择冷冻胚胎的84例患者中，来曲唑组与非来曲唑组的基线特征均无显著差异（P＞0.05）；来曲唑组HCG日的E2浓度显著低于非来曲唑组，而HCG日的LH浓度及P浓度均显著高于非来曲唑组（P＜0.05）；来曲唑组的卵裂率及2PN受精率均显著高于非来曲唑组（P＜0.05）（表3）。

（表3）

四、冷冻胚胎患者中来曲唑高、低剂量亚组的实验室指标与胚胎发育情况比较

在冷冻胚胎患者中使用来曲唑的57例患者再分为低剂量亚组（18例）与高剂量亚组（39例），高剂量亚组的BMI显著高于低剂量亚组（P＜0.05），其余基线特征两组之间均无显著差异（P＞0.05）；调整BMI水平影响后，两亚组的实验室指标均无显著差异（P＞0.05）（表4）。

（表4）

五、冻融胚胎移植患者中来曲唑组与非来曲唑组的实验室指标与妊娠结局比较

在冷冻胚胎患者中有15例进行冷冻胚胎复苏后移植，其中来曲唑组的bE2水平显著高于非来曲唑组（P＜0.05），其余基线特征两组之间均无显著差异（P＞0.05）；在调整bE2水平影响后，两组的妊娠结局均无显著差异（P＞0.05）（表5）。

（表5）

六、冻融胚胎移植患者中来曲唑高、低剂量亚组的实验室指标与妊娠结局比较

冻融胚胎移植并使用来曲唑促排卵的11例患者再被分为高剂量组和低剂量亚组，两亚组患者的基线特征及妊娠结局均无显著差异（P＞0.05）（表6）。

（表6）

 

讨    论

对于需要生育力保存的肿瘤患者，标准的控制性卵巢刺激方案为拮抗剂方案。对雌激素敏感的肿瘤患者特别是雌激素受体阳性的乳腺癌患者，指南推荐拮抗剂方案添加芳香化酶抑制剂来降低体内雌激素水平。来曲唑作为一种广泛应用的芳香化酶抑制剂，目前尚未发现与促性腺激素联合应用于控制性卵巢刺激会降低成熟卵母细胞数及受精率，也不会增加雌激素敏感肿瘤的复发风险及子代畸形的风险，使用来曲唑进行控制性卵巢刺激不仅可以降低体内雌激素水平，对雌激素敏感的肿瘤患者有保护作用，还可以增加卵巢内雄激素浓度并改善卵巢对卵巢刺激的反应。然而以往研究表明，血清高雌激素水平往往意味着高周期成功率，而血清低雌激素水平被证明是IVF预后不良及低妊娠率的预测因子。来曲唑的添加会导致促排卵患者血清雌激素水平降低，且恶性肿瘤患者往往促排卵时间紧迫，而乳腺癌患者使用来曲唑的剂量与时间一般都会超过普通促排卵患者，因此来曲唑应用于恶性肿瘤患者的控制性卵巢刺激一直具有争议。目前关于癌症生育力保存人群中是否添加来曲唑以及添加剂量的高低对于促排卵过程以及妊娠结局的影响尚不明确。因此，本研究比较了来曲唑的使用及其剂量高低对于肿瘤生育力保存患者促排卵过程以及妊娠结局的影响。

本研究纳入的患者为2010年1月至2024年2月在南京医科大学第一附属医院生殖医学中心接受ART治疗的女性恶性肿瘤生育力保存患者。虽然生育力保存概念提出较早，但在肿瘤患者的医疗过程中缺乏普及，且生育力保存费用也成为恶性肿瘤患者的顾虑之一。因此，不少恶性肿瘤女性患者未能在治疗导致的生育力降低前进入生殖中心完成有效的生育力保存。近期研究显示，25岁以下女性恶性肿瘤患者中仅有约23%的患者进行了生育力保存，且患恶性肿瘤的育龄期女性相对于其他病因的不孕症女性数量明显更少。由于上述原因，本中心生育力保存患者纳入例数受限。为减小偏倚，本研究纳入了本中心接诊的所有符合纳入标准的生育力保存患者进行统计学分析。84.9%的生育力保存患者为近6年来本中心就诊，62%的患者为近3年于本中心就诊，仅有15%亦即16例患者为2010年至2017年就诊。这些患者中，9例患者促排卵期间使用来曲唑，7例患者未使用来曲唑。在使用来曲唑的9例患者中，5例患者使用低剂量来曲唑，4例患者使用高剂量来曲唑。由于组间分布差异较小，因此由于就诊时间所导致的偏倚被进一步减小。综上所述，有理由相信来曲唑对于促排卵过程以及妊娠结局的影响权重更高。这一方面在未来研究中还有待阐明。

本研究将来曲唑组与非来曲唑组的生育力保存患者进行比较，发现来曲唑组患者HCG日的E2水平显著低于非来曲唑组患者，这与来曲唑的药理作用一致。之前部分临床研究表明，高水平的雄激素最初可促进窦前卵泡生长，但在促排卵后期会抑制窦前卵泡生长和E2的产生，而来曲唑用于促排卵也会导致雌激素浓度的显著降低以及雄激素浓度的增加。本研究也发现，来曲唑组患者HCG日平均直径≥18 mm的卵泡显著少于非来曲唑组患者，此现象与之前提及的部分临床研究结局相符合，可能与卵泡液中相对较低的雌激素水平有关。冷冻胚胎患者中来曲唑组的2PN受精率及卵裂率均显著高于非来曲唑组，而两组患者最终的可移植胚胎率、优质胚胎率、临床妊娠率及活产率均无显著差异，与文献结果一致，来曲唑运用于乳腺癌患者促排卵后的妊娠率与非患癌女性体外受精成功率相当。说明来曲唑的添加一定程度上可以改善获取卵母细胞的质量，但对获卵结局以及妊娠结局并无明显影响。

来曲唑导致的血清雌激素负反馈作用于垂体，导致FSH以及LH增加。研究表明，LH的增加有助于卵泡的发育与排卵，且来曲唑并非雌激素受体抑制剂，高FSH及LH仍会使促排卵过程后期雌激素水平增高，因此卵母细胞质量在来曲唑引起的低雌激素的状态下并没有受到显著影响。来曲唑并非唯一影响妊娠结局的因素，还需要更多生育力保存患者行胚胎移植后妊娠结局的随访来进一步验证。

本研究把使用来曲唑的患者分为高剂量组和低剂量组，比较发现两组患者最终的获卵结局以及妊娠结局均无显著差异，甚至两组患者HCG日雌激素浓度也没有显著差异，说明来曲唑添加剂量的高低对获取卵母细胞的质量没有显著影响。大部分高剂量来曲唑组的患者为雌激素受体阳性的乳腺癌患者，对于这部分患者，高剂量来曲唑的添加可以降低远期乳腺癌的复发风险，使患者获益增加。

本研究也存在一定的局限性。本研究为回顾性队列研究且样本量有限，冷冻胚胎并已行冻胚移植患者中来曲唑高、低剂量组入组患者数少，可能存在偏移。未来期待多中心、大样本研究能够阐明来曲唑对于恶性肿瘤患者促排卵以及妊娠结局的影响。

综上所述，本研究发现添加来曲唑促排卵的方案有利于提高获卵质量，但对于后续的妊娠结局并无显著影响。高剂量来曲唑相较于低剂量来曲唑，对促排卵过程及妊娠结局均无显著影响。

文章来源：陶慧敏，徐嗣亮，张梦宇，等.来曲唑对生育力保存患者促排卵过程和妊娠结局的影响[J].生殖医学杂志，2025,34(6):719-727.

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