抗原-抗体相互作用研究长期受限于传统实验方法的通量瓶颈。尽管高通量测序技术已产生海量免疫组数据，但现有计算方法在预测精度和机制解释性方面存在明显不足。特别是在肿瘤免疫治疗领域，如何从B细胞受体(BCR)序列中解码其抗原靶向特性，仍是制约个性化免疫治疗发展的关键科学问题。

德克萨斯大学王涛，David E. Gerber，黄俊州团队研究成功开发了开发了名为Cmai的抗原-抗体相互作用预测模型，通过对比学习方法实现了高通量BCR-抗原结合预测。2025年6月27日，该研究成果以“Profiling antigen-binding affinity of B cell repertoires in tumors by deep learning predicts immune-checkpoint inhibitor treatment outcomes”为题，在《Nature Cancer》期刊上发表。

【主要内容】

图1‌：Cmai：利用深度学习从海量测序数据中预测抗原与抗体的结合

Cmai模型通过双分支神经网络架构实现突破：BCR编码器分支处理B细胞受体序列，抗原嵌入分支解析抗原特征。创新性地采用对比学习框架，将抗原-抗体结合预测转化为排序问题（rank%输出），有效解决了传统方法对负样本数据的依赖问题。模型训练使用包含数百万对抗原-抗体对的大规模数据集，显著提升了预测精度。

图2‌：Cmai在公共数据集上的验证

研究团队在12个独立验证集上进行系统测试，结果显示Cmai的AUROC均值达0.91±0.04，显著优于现有工具（如DeepAb、NetMHCIIpan）。特别在新冠病毒刺突蛋白抗体结合预测中，模型成功识别出85%的已知中和抗体，证实其强大的泛化能力。交叉验证实验表明，模型对未见抗原类型的预测保持稳定性能。

图3‌：Cmai识别抗原-抗体结合界面的关键残基

通过丙氨酸扫描实验验证，Cmai预测的结合界面残基与实验确定的临界残基重合率达72%。模型特征可视化显示，其能自动识别抗原表面的构象表位，特别是对疏水核心区域的敏感度达到单氨基酸分辨率。这为理性抗体设计提供了可靠的计算机辅助工具。

图4‌：Cmai检测癌症患者肿瘤浸润B细胞对肿瘤抗原的靶向作用

通过对TCGA多癌种数据的系统分析，模型首次量化了B细胞受体（BCR）对自体肿瘤抗原的靶向强度，在高级别浆液性卵巢癌患者中证实BCR结合评分与生存期呈显著正相关。研究同时发现不同癌种新抗原存在明显的组织特异性免疫原性差异，并在PD-L1高表达的免疫"热"肿瘤中识别出特征性的BCR克隆扩增模式，这些克隆的互补决定区（CDR3）显示出独特的酪氨酸富集特征，为理解肿瘤微环境中B细胞的抗肿瘤机制提供了新视角。

图5‌：Cmai解读ICI治疗毒性反应期间的自身抗体动态

通过动态追踪治疗过程中自身抗体的演变规律，模型建立的毒性风险评分系统达到0.79的预测准确率（AUC）。研究发现CTLA-4抑制剂治疗组患者抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体水平较基线显著升高，且抗体亲和力成熟程度与毒性严重度密切相关，其BCR的体细胞高频突变（SHM）数量显著多于低风险组，这些发现为临床毒性预警提供了可靠的生物标志物。

【全文总结】

本研究通过开发Cmai这一创新的抗原-抗体相互作用预测模型，为肿瘤免疫治疗领域提供了突破性的研究工具。该模型采用对比学习方法，成功解决了传统抗体检测技术成本高、通量低的瓶颈问题。研究发现，基于Cmai构建的BCR抗原结合亲和力图谱不仅能预测免疫检查点抑制剂的治疗效果，还揭示了免疫相关不良事件（irAEs）发生时体液免疫对特定器官抗原的靶向性特征。更重要的是，研究团队建立的BCR-based irAE风险评分系统为临床提供了可靠的毒性预警指标。这些发现不仅深化了对抗肿瘤免疫应答机制的理解，也为个体化免疫治疗策略的开发奠定了重要基础。该研究在方法学创新和临床转化价值方面均具有显著意义，为肿瘤免疫治疗的精准化发展开辟了新途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-025-01001-5

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