病理性心肌肥厚作为心力衰竭的核心病理机制，是心血管疾病患者死亡的独立预测因子。尽管目前临床上新四联药物的应用，但仍有部分心衰患者疗效欠佳，亟需从病理性心肌肥厚的分子调控网络中发掘新型干预靶点。去泛素化酶(DUBs)通过动态调控蛋白质泛素化状态参与多种疾病发生发展，然而其在病理性心肌肥厚中的分子机制尚未完全阐明，这一领域的研究突破可能为心力衰竭的精准治疗提供全新策略。

2025年6月25日，温州医科大学/杭州医学院梁广团队在Science Advances杂志在线发表题为“Cardiomyocyte-derived YOD1 promotes pathological cardiac hypertrophy by deubiquitinating and stabilizing STAT3”的研究性论文。首次揭示了去泛素化酶YOD1通过去泛素化STAT3驱动病理性心肌肥厚的分子机制，为靶向干预提供了新策略。 

研究团队前期通过生物信息学筛选和蛋白免疫印迹发现，YOD1在小鼠肥厚心肌组织及心衰患者心肌中呈高表达。全身敲除YOD1可有效缓解Ang II诱导的心肌肥厚，提示心肌细胞YOD1作为一个促肥厚因子参与病理性心室重构的进程。进一步研究提示，YOD1主要高表达在重构样的心肌细胞中，通过干扰心肌中YOD1的表达可以缓解Ang II诱导的心肌肥大。而心肌特异性敲除YOD1可以改善Ang II诱导的心功能不全及心室重构(图1)。 

图1. 心肌细胞特异性YOD1敲除改善Ang II诱导的心肌肥厚

机制上，团队通过泛素组学、蛋白质组学以及互作组学的联合分析，筛选出STAT3是YOD1的底物蛋白(图2)。YOD1的过表达显著增加STAT3蛋白水平，但不影响其mRNA。通过环己酰亚胺(CHX)追踪实验发现，YOD1延长STAT3的半衰期。YOD1通过活性位点C155去除STAT3上K97位点的K48泛素链，从而抑制其蛋白酶体降解(图3)。 

图2. YOD1靶向结合STAT3

图3. YOD1调控STAT3的去泛素化和稳定性

此外，团队证实了YOD1的过表达增强了STAT3的核内积累，进而促进心肌肥大。敲低STAT3可完全逆转YOD1过表达诱导的心肌细胞肥大，且在YOD1敲除的小鼠上抑制STAT3不会进一步改善病理性心肌肥厚，明确了YOD1-STAT3轴参与调控病理性心肌肥厚。最后，研究者明确了药理学抑制YOD1可以显著改善Ang II诱导的病理性心室重构，表明YOD1是一个治疗心室重构的潜在靶点。

综上，本研究提示病理性心室重构进程中心肌细胞中的YOD1呈高表达状态。药理性或基因敲除YOD1可有效缓解病理性心肌肥厚。研究结果揭示了YOD1的C155活性位点去除STAT3蛋白K97位点上以K48方式链接的泛素链，进而维持了细胞内STAT3蛋白的稳定性。在动物模型中，进一步证实了YOD1-STAT3轴在促进病理性心肌肥厚中的作用(图4)。这项研究不仅揭示了YOD1在病理性心肌重构中的重要作用及机制，还为病理性心室重构的防治提供了新的潜在方案。 

图4. YOD1靶向调控STAT3的去泛素化和稳定性调控病理性心室重构

温州医科大学/杭州医学院梁广研究员、温州医科大学附属第一医院单培仁主任医师和吴高俊主任医师为论文的共同通讯作者，温州医科大学附属第一医院叶浡之主治医师为本文的第一作者。本研究获得国家自然科学基金项目资助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu8422

Tags： Sci Adv 温州医科大学/杭州医学院梁广团队揭示病理性心肌肥厚新机制