肺泡巨噬细胞（AMs）在预防肺泡蛋白沉积症和清除吸入病原方面不可或缺。活化C激酶受体1（RACK1）是一种多功能适配蛋白，调控多条信号通路。RACK1是否参与AMs的变化仍不清楚。由肺泡Ⅱ型细胞分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和自分泌的转化生长因子β1驱动Pparg基因的转录，Pparg编码AMs标志性转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）。在AM发育和维持过程中，PPARγ稳定性的调控尚未被探究。

2025年6月13日，北京基础医学研究所Jiyan Zhang独立通讯在PNAS在线发表题为“RACK1 promotes the development and function of alveolar macrophages through directly binding to and stabilizing PPARγ”的研究论文。该研究报告了髓系RACK1缺失导致成熟AMs稀缺和肺泡蛋白沉积症。

混合骨髓嵌合体方法揭示了RACK1在AM分化中的细胞内在作用。大规模RNA测序显示，缺乏RACK1的情况下，AM身份明显丧失，PPAR信号受损，但Pparg信使RNA（mRNA）水平变化不大。实际上，髓系细胞中删除Rack1会在体内阻止AM分化，并阻碍PPARγ激动剂在体外诱导AM样细胞的能力。机制上，RACK1通过防止PPARγ的泛素化和降解，直接与PPARγ结合并稳定其结构。此外，髓系RACK1缺失使小鼠易感染肺炎链球菌。

肺泡巨噬细胞（AMs）位于肺泡腔表面，负责清除吸入的病原体、细胞碎片以及肺泡Ⅱ型细胞持续分泌的肺表面活性物质。AM功能受损或数量显著减少会导致肺泡蛋白质沉积症。AM不仅调控肺部炎症，促进病原体清除，还参与感染后的恢复过程。与大多数组织常驻巨噬细胞类似，AM在稳态条件下具备自我更新能力。胚胎晚期，胎肝单核细胞迁移至肺部，经历一个中间阶段，出生后终末分化为成熟AM。肺泡Ⅱ型细胞大量产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF，基因名Csf2），该因子促使胎肝单核细胞在出生前分化为中间前AM，出生后进一步成熟为完全功能的AM。此外，肺泡Ⅱ型细胞表达C型凝集素Clr-g，其与表达于AM上的NK细胞相关受体NKR-P1B（基因名Klrb1）相互作用，促进肺表面活性物质代谢及AM细胞存活。肺泡微环境还富含转化生长因子-β1（TGF-β1，基因名Tgfb1）。前AM和AM是TGF-β1的主要来源，TGF-β1与GM-CSF协同通过自分泌方式促进AM的发育及局部维持。另外，新生期中，嗜中性粒细胞来源的12-羟基二十碳四烯酸刺激AM，限制前列腺素E2的生成，防止AM衰老。

GM-CSF通过其受体——由α链（基因名Csfr2a）和β链（基因名Csfr2b）组成的异二聚体——发挥功能，激活包括Janus激酶2（JAK2）/信号转导及转录激活因子5（STAT5）以及细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）等多条信号通路。这些信号诱导表达谱系决定因子PU.1（基因名Spi1）及组织特异性转录调控因子，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ，基因名Pparg）。另一方面，活化的TGF-β1结合跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体TGF-βR2（基因名Tgfbr2），启动与TGF-βR1（基因名Tgfbr1）形成异二聚体受体复合物，随后激活包括Smad2/3的信号通路。这些信号与GM-CSF通路协同，增强AM分化及局部维持的主调控转录因子PPARγ的表达。此外，BTB结构域及CNC同源蛋白2、基础螺旋-环-螺旋家族成员e40/41、早期生长反应因子2、CCAAT/增强子结合蛋白β及缺氧诱导因子等转录因子也参与AM独特表型的塑造。线粒体功能对于AM稳态尤为关键，线粒体转录因子A或哺乳动物雷帕霉素靶点复合体1（mTORC1）调节相关蛋白缺失会导致AM数量减少及功能受损。

模式机理图（图片源自PNAS）

核受体PPARγ转录调控数百个参与脂质、能量及碳水化合物代谢的基因。缺乏PPARγ的AM表现出脂质运输、细胞内储存、降解及脂肪酸β-氧化相关基因表达降低。脂质代谢受损伴随着脂质摄取、胆固醇酯化及糖酵解相关基因的表达增加。PPARγ有两个主要异构体：PPARγ1广泛表达，PPARγ2特异性表达于脂肪细胞和AM。两者除PPARγ2在N端额外多30个氨基酸外，结构相同。在AM及其前体细胞中，CCAAT/增强子结合蛋白β被报道介导GM-CSF诱导的PPARγ2表达上调，而早期生长反应2似乎位于PPARγ的下游。PPARγ的表达也受细胞类型依赖的翻译后修饰调控，例如E3连接酶MDM2在恶性细胞中催化PPARγ的泛素化降解，但在前脂肪细胞中诱导其NEDD8化及稳定。PPARγ在AM发育和稳态中的稳定性调控机制尚不清楚。

受体活化的蛋白激酶C受体1（RACK1）是一种适配蛋白，有趣的是，RACK1能以细胞环境依赖方式调节多条信号通路。RACK1介导STAT1与Ⅰ型干扰素受体β亚单位的结合，以及STAT3与胰岛素及胰岛素样生长因子1受体结合，从而促进其活化。RACK1还结合ERK1/2及其上游核心激酶，根据不同的外部刺激促进ERK1/2的激活或降解。此外，RACK1结合Smad3调控肾小管上皮细胞和神经干细胞中的TGF-β1信号。更进一步，RACK1通过直接结合在多种人类恶性细胞和人胚肾293细胞系中诱导缺氧诱导因子-1α的氧气非依赖性降解。RACK1还促进自噬，进而维护线粒体功能。尽管已有这些发现，RACK1在AM稳态中的作用尚未被报道。

本研究报告RACK1通过直接结合并稳定PPARγ，促进AM的发育和功能。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2421672122

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