MDS和MF移植

骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)是以血细胞生成异常和骨髓功能障碍为特征的两组血液学疾病，异基因造血干细胞移植 (HCT) 仍是它们唯一可能的治愈手段，并且是适合移植的高危患者的标准治疗。尽管取得了重大进展，但由于其临床和分子异质性，这两种疾病都具有独特的挑战，必须对患者选择、时机和移植管理采取个性化策略。对于MDS，基因组分析（如IPSS-M）彻底改变了预后框架，使个体化治疗决策成为可能；对于骨髓纤维化（MF），驱动突变（例如JAK2、CALR、MPL）和其他高危分子标志物为疾病生物学和移植结局提供了关键见解。

HCT 的最佳时机也至关重要，最近的模型可能有助于个体化治疗。分子学可测量残留病（MRD）监测已证实在两种疾病中的预后价值，可用于指导减轻复发风险的抢先治疗策略。利用分子学技术、临床专业知识、以患者为中心的决策和创新的药物策略，也为塑造变革性和治愈性的治疗框架提供了良好的机会。

《American Journal of Hematology》近日发表综述，提供了关于 HCT 治疗 MDS 和 MF 的当代进展，强调了对疾病生物学、标准治疗和建议的最新见解。

MDS和MF移植的发展和当前结局

在过去的十年中，欧洲有超过2万例MDS和MPN患者进行HCT，其中德国占了三分之一（约七千例），这一数字在过去十年中增长了三分之二。MDS和MPN患者的HCT数量稳步增加，同时，对于转化为急性髓系白血病（AML）的患者，HCT数量也在增加（图1）。接受移植患者的中位年龄显著增加，其中近三分之一的患者年龄超过65岁。单倍体相合供者的使用大幅增加，而全相合同胞供者的数量则稳步下降，外周血已成为干细胞的主要来源。非清髓性预处理（RIC）仍是HCT的主要策略，尤其在MF中，这与移植受者的较高中位年龄相一致。

对于MDS，移植后5年的总生存率（OS）约为60%至70%，复发率在20%至30%之间。非复发死亡率（NRM）随着支持治疗的进步有所改善，但在老年患者或有合并症的患者中仍然是一个相当大的风险，为10%至30%。对于MF，特别是在大型中心，5年OS率约为60%，1年复发率约为10%至20%，NRM为20%至30%。OS、无进展生存率（PFS）、NRM和复发率等长期结局显示出逐步改善的趋势，可能归因于患者选择的改进、感染管理（特别是巨细胞病毒预防）的增强、预处理方案的优化以及更好的支持治疗。

MDS移植的决策

疾病生物学和分类的作用

在MDS中，基因组分析的出现彻底改变了其诊断和预后，从传统的依赖形态学异常转变为分子学关注于克隆性造血和与临床结局相关的特定基因病变。目前建议对所有新诊断MDS患者进行二代测序（NGS），使用外周血或骨髓样本进行检测，基因检测panel专门设计以包含IPSS-M和胚系易感性相关标记物。细胞遗传学仍是关键的平行评估项目，TP53突变需要详细评估等位基因状态、缺失和拷贝数变异。最近的分类系统（包括WHO第五版和ICC）将遗传标准与形态学相结合以定义MDS亚型，并修订了AML诊断的传统阈值，纳入具有特定遗传特征的病例（不考虑原始细胞计数）。全面的骨髓分析（包括形态学、核型分析和测序）是必不可少的，诊断检测panel仅针对SF3B1和TP53等突变，而根据IPSS-M进行预后评估时则需要使用更大的检测panel。

IPSS-M通过整合体细胞突变来推进风险分层，在预测生存率和移植后结果方面优于IPSS-R，尤其是在未经治疗的患者中。分子分析进一步划分为18个遗传亚型，从而能够更精确地进行治疗和移植决策。例如，携带DDX41突变的患者需要特殊的供者选择策略，而TP53复杂型MDS患者由于移植结局不佳，应考虑参加临床试验。在进行HCT的成年患者中，多达10%的患者存在MDS胚系易感性，从而凸显了进行遗传咨询、谨慎选择供者以及制定个性化预处理方案的必要性。

移植时机及患者选择

一些旨在确定MDS患者HCT最佳时机的决策模型反映了风险分层（从IPSS到IPSS-M）和对疾病理解的演变。此外，两项重要的前瞻性试验比较了MDS患者接受HCT和非HCT治疗的结局。

20年前的第一份决策报告表明，对于低危和中危-1 IPSS患者，延迟HCT可最大化生存率，尤其是在40岁以下的患者中；对于中危-2和高危患者群体，诊断时立即进行移植可获得最佳结局。生活质量调整也未改变这些最佳策略。另一个 Markov 模型显示，将 HCT 延迟到IPSS-R 中危会增加预期寿命，而晚期移植会降低预期寿命。从IPSS转变为IPSS-R改善了29%的患者的决策，增加了2年的预期寿命。在晚期阶段，移植前使用去甲基化药物（HMA）可提高生存率，尤其是在老年患者中，优化了MDS的治疗结局。最近的一项决策分析显示，基于IPSS-M的策略建议低危和中低危MDS患者延迟HCT，而中高危、高危和极高危患者群体则可从立即HCT中获益。从IPSS-R转变为IPSS-M改变了三分之一患者的HCT策略，从而显著增加了预期寿命。

两项前瞻性生物学分配研究证明，基于减低毒性预处理（RIC）和全相合供者HCT优于非移植。在美国一项研究的意向性分析中，共有309例患者，供者组的调整后3年OS显著高于非供者组（48% vs 27%；p<0.001）。供者组的3年无白血病生存率也更高（36% vs 21%；p=0.003）。生存获益在所有亚组中均保持一致。

在第二项德国研究中，在190例患者比较了阿扎胞苷预处理后进行HCT与持续阿扎胞苷治疗，其中28例因各种原因被排除在外。在开始阿扎胞苷诱导治疗的162例患者中，只有108例（67%）进入治疗分配阶段（81例接受HCT，27例继续接受阿扎胞苷）。重要的是，退出研究的原因包括疾病进展（n=26）、死亡（n=12）或其他原因（n=16），其中7%的患者在分配前在阿扎胞苷治疗期间死亡。HCT组的1年NRM为19%，而3年EFS和OS均显著优于阿扎胞苷组（34%和50% vs 0%和32%）。值得注意的是，在14例阿扎胞苷治疗进展后接受挽救性HCT的患者中，43%在末次随访时仍存活。总之，对于高危、老年、适合移植的MDS患者，全相合供者和基于减低毒性预处理的HCT带来显著的生存优势，而使用阿扎胞苷作为移植桥接治疗与因疾病进展、死亡和不良事件导致的大量退出有关。

上述进展突显了在综合考虑基因组学信息以及疾病、患者和移植相关因素的基础上，进行细致入微的决策制定的重要性，这为精准医疗方法和改善临床结局提供了潜在可能。

评估MDS患者是否适合进行HCT，需要考虑疾病相关风险因素、患者相关风险因素、供者可获得性以及患者偏好。疾病相关因素包括对体细胞突变进行基因组分析、尽可能使用IPSS-M进行风险分层，以及临床表现（如血细胞减少或白血病转化风险）。高危MDS患者（中位生存期约为1.5年）通常是立即进行HCT的候选人，而对于低危患者则需要权衡风险和获益，输血依赖或胚系易感性等因素也会影响决策。患者相关因素则聚焦于年龄、体能状态（Karnofsky体能状态评分≥80）、合并症、虽然评估以及既往疾病（如铁过载，可能需要螯合治疗）。年龄本身并非HCT的绝对禁忌。

对于TP53突变，最近一项前瞻性临床试验强调了在这一极高危群体中立即进行HCT的重要性。对于IPSS-M极高危但无TP53突变的患者，如果能找到供者，其OS会显著提高（3年时为68% vs 0%；p = 0.001）。总之，对于携带TP53突变的患者，无论等位基因状态如何，HCT均可改善OS；对于IPSS-M极高危但无TP53突变的患者，当有供者可用时，HCT也能提供有利的结果。其他报告也表明，对于仅携带TP53突变或复杂核型的患者，HCT具有特别的疗效。

这些发现强调了HCT的时机应由疾病的严重程度来指导，但同时也应考虑HCT本身特有的因素（图2）。

MF移植的决策

疾病生物学和分类的作用

MPN（MF）是一类具有分子和临床异质性的复杂克隆性造血系统恶性肿瘤。在分子水平上，JAK2、CALR和MPL中的驱动突变在大约90%的患者中普遍存在，这些突变定义疾病的发病机制，促进失调的JAK-STAT信号传导和细胞因子过度产生。此外，高危体细胞突变（例如ASXL1、EZH2、IDH1、IDH2、SRSF2和U2AF1Q157）与不良预后相关，包括生存率降低和白血病转化风险增加，被归类为分子学高危突变（HMR）。

传统的风险分类仅基于临床和细胞遗传学特征，反映在动态国际预后评分系统（DIPSS）和DIPSS-plus中。在MF的分子时代，针对原发性MF的先进预后工具已经开发出来，其利用上述HMR特征。预后系统如MIPSS70及其更新版本（MIPSS70-plus和MIPSS70-plus v2.0）整合了这些分子标记、优化的贫血阈值和细胞遗传学风险分类对于继发性MF，MYSEC-PM将患者分为四个风险类别，每个类别都有不同的生存结局。

脾肿大是MF的另一个标志性特征，在疾病的生物学和临床表现中起着重要作用。尽管脾肿大被纳入前瞻性试验的反应评估中，但并未定期被纳入当前的预后系统（可能是因为缺乏回顾性数据和统一的评估方法）。脾肿大是由于髓外造血引起的，这是对骨髓因进行性纤维化而衰竭的一种代偿反应。脾脏成为异常造血的场所，促使其显著肿大，通常会导致症状性脾肿大，包括腹部不适、早饱感和左上腹疼痛。脾肿大还与炎症细胞因子的过度产生有关，从而进一步加剧全身症状，如疲劳、发热和体重减轻。从分子角度来看，脾肿大可能反映出疾病的进展和克隆性造血的高负担，通常与高危突变相关，例如ASXL1或SRSF2中的突变。此外，脾肿大也会带来治疗挑战，因为它可能阻碍药物输送、增加输血需求，并通过增加植入失败或并发症的风险来复杂化造血细胞移植。

移植时机及患者选择

确定MF患者HCT的最佳时机仍有挑战，尤其是在缺乏前瞻性临床试验数据的情况下。最近的一项Markov模型表明，HCT的最佳时机取决于患者的风险类别（尽管这里仅使用临床特征），并需要计算预期寿命和疾病进展风险。对于DIPSS高危患者，生存获益在诊断后10个月达到峰值，而对于中危-2患者，峰值在17个月。中危-1患者会经历延迟的获益，生存获益峰值出现在21个月，而低危患者在29至45个月后获得最大的预期寿命净增长。

十年前的一项关键回顾性研究使用DIPSS分类确定了MF患者HCT的指征。该研究采用左截断法来考虑在比较HCT和非HCT方法时的损耗偏倚，结果显示，对于DIPSS中危-2和高危患者，HCT显著提高OS，而低危患者则明显受益于非HCT治疗。大多数中危-1患者从非HCT治疗中获益，但有一部分患者在接受HCT后获得极佳且改善的结局。这项研究的结果也得到CIBMTR的证实。分子分类时代的一项研究显示，在原发性MF患者中，HCT可改善高危MIPSS70和高危/极高危MIPSS70+ V2患者的OS，而对于中危MIPSS70患者，只有在HCT特异性风险较低/中等时（见下文）才会出现生存获益。总体而言，尽管HCT会增加第一年的死亡率，但也为高危患者提供1年以上的显著生存获益，从而证实了确定HCT的最佳时机需要综合考虑患者、疾病和HCT相关因素。

此外，大多数患者会接受芦可替尼等JAK抑制剂治疗。基于脾脏缩小、红细胞输注以及芦可替尼治疗6个月后的剂量等因素的反应模型（RR6）可预测不良预后。反应不良的患者（表现为脾脏缩小不足和输血需求增加）应评估是否适合移植。RR6模型已得到验证，证实其在识别HSCT候选者方面的实用性。然而RR6在区分低危患者方面表现欠佳，并且似乎受到潜在突变状态的影响。根据这些发现，接受JAK抑制剂治疗且符合移植条件的患者应接受系统的反应评估，属于RR6高危的患者在治疗6个月后应考虑进行HSCT。

骨髓纤维化移植评分系统（Myelofibrosis Transplant Scoring System, MTSS）不仅纳入临床和分子因素，还涵盖移植特异性因素，如供者来源和Karnofsky体能状态评分，以预测移植后的结局。回顾性研究显示，DIPSS中危-2或高危，以及最近被归为MIPSS70高危、MYSEC-PM高危或中危-2、MTSS低危或中危的患者，是HCT的最佳候选者。此外，具有中危评分（DIPSS或MIPSS70）的患者也可以考虑HCT，同时需要综合考虑患者的偏好、临床试验的可获得性以及TP53突变状态。

与MDS类似，携带TP53多打击构型的患者由于预后不佳和白血病转化率高，属于极高危人群。尽管证据不如MDS那么充分，但最近的研究表明，对于所有符合移植条件的TP53突变患者，HCT相较于非移植治疗可能带来总体获益。

与MDS一样，年龄本身不应成为HCT的禁忌。在过去十年中HCT的数量显著增加，尤其是在2019年之后，患者合并症改善且对基于RIC的HCT的偏好增加。3年OS为55%，1年复发累积发生率为7%，NRM为22%。3年无GVHD无复发生存率为37%。在分析的变量中，非CALR/MPL基因型与更好的生存率独立相关，而合并症指数和预处理强度对结局没有显著影响。这项研究表明，在70岁及以上的MF患者中HCT是可行的，并具有治愈潜力，突显了该人群中患者体能状态的改善以及HCT利用率的提高。因此，在70岁以上的人群中，可根据良好的体能状态、HLA全相合供者以及疾病和患者特定特征的平衡来提供HCT，从而为治疗决策提供个性化的方法。

2025年，如何在MDS和MF中进行移植

供者选择

在MDS中，当前供体选择的优先级受到以下因素的影响：单倍体相合供者使用增加、移植后环磷酰胺（PTCY）的应用以及对供者年龄和HLA匹配作用的新见解。新出现的证据表明，当没有HLA全相合亲缘或非亲缘供者（MUD）时，应优先考虑单倍体相合供者，而脐带血仅应作为最后的选择。来自CIBMTR的发现表明，接受单倍体相合供者和MUD异体移植的MDS患者的OS相当，尽管单倍体相合供者的复发率更高，这归因于MUD的慢性GVHD发生率较高，而EBMT的结果则显示预后较差。在单倍体相合移植中，父母供者与同胞供者相比的预后更差。

供者年龄越来越被认为是影响供者类型选择顺序的一个关键因素，60岁以上的HLA全相合亲缘供者并非最佳选择。CIBMTR的数据显示，在PTCY的背景下，年轻的非亲缘供者可能比年长的HLA全相合亲缘供者获得更好的结局。

在MF中，CIBMTR十年前曾报告过基于供者类型的HCT结果。对于有HLA全相合同胞供者的患者，5年总生存率为56%，而对于有HLA全相合非亲缘供者的患者为48%，后者的NRM高出四倍，从而确立了同胞供者作为黄金标准（如果可用）。进一步的多中心研究表明，在当代背景下，同胞供者和MUD的结局相似。替代供者选择的研究较少。另一项多中心回顾性研究对69例接受PTCY的单倍体相合HCT的患者进行研究，3年OS为72%，无复发生存率为44%，NRM为23%。另一项CIBMTR研究评估了供者类型对1597例MF患者（2013年至2019年接受移植）HCT结局的影响。单倍体相合供者的使用从2013年的3%增加到2019年的19%。同胞供者HCT在移植后的前3个月内显示出更优越的OS，并且与单倍体相合、MUD和不全相合非亲缘供者移植相比，移植失败率显著更低。

总之，除非供者年龄或合并症限制其使用，否则同胞供者仍然是HCT的首选供这来源。在没有HLA全相合同胞或无关供者的情况下，单倍体相合HSCT和7/8 HLA相合非亲缘供者至少可以提供相当的结局，而脐带血移植通常不推荐用于MDS和MF患者。

预处理和GVHD预防

MDS 和 MF 的 HCT 预处理方案和 GVHD 预防的选择均取决于患者特异性因素，如年龄、体能状态和疾病风险。表1中总结了两种疾病中不同预处理强度对比的当前证据。

MDS

在MDS中，与MAC相比，RIC方案似乎具有较高的复发风险但NRM较低，OS和PFS相似。在AML和MDS（但主要是AML）的前瞻性研究中，证据格局复杂且尚无定论。对于年龄≤60岁且具有中危/高危细胞遗传学的AML患者，或MDS/继发性AML患者，不同预处理方案之间在复发或NRM方面未观察到显著差异，尽管Kröger等人的研究表明RIC有改善OS的趋势。与之相反，Scott等人报告称，在AML/MDS患者中，尽管MAC与较高的NRM相关，但其复发风险降低且OS改善；然而其中MDS患者占少数，无法进行有统计学意义的亚组分析。试图通过序贯RIC方案来加强RIC的探索并未在高危AML/MDS患者中获得比传统RIC更好的结果。荟萃分析综合了这些随机试验的结果，但由于试验设计和患者特征的异质性，其结论受到限制。总体而言，关于MDS最佳预处理强度的证据质量仍然较低。

在预处理方案方面，曲磷胺似乎不劣于白消安，并且作为RIC方案的一部分特别有益。目前，全身照射在MDS的预处理方案中没有任何作用（最近再次得到证实），并且在非PTCY平台中，环磷酰胺不适用于MAC方案。

GVHD预防策略仍有争议，随着单倍体相合供者的增加，PTCY的使用也越来越普遍。EBMT最近的一项研究分析了960例接受非亲缘供者HCT的MDS患者，患者接受了PTCY或抗胸腺细胞/抗T淋巴细胞球蛋白（ATG）作为GVHD预防。第28天的中性粒细胞植入率在接受ATG治疗的患者中更高（93% vs 85%）；但PTCY显示出更优越的结局，5年OS为58%，对比ATG的49%，PFS为53%，对比44%。PTCY组的急性GVHD（2–4级）发生率较低（23%），但两组的5年慢性GVHD率相似。多因素分析证实了PTCY组有更好的OS（风险比，1.32）和PFS（风险比，1.33）。这些发现可能支持PTCY作为非亲缘供者HCT中有效的GVHD预防选项的角色，但主要结果可能也适用于不全相合移植。

MF

在MF中，HCT的最佳预处理强度和方案选择仍有挑战，因为缺乏前瞻性试验数据。回顾性分析，例如来自现代多中心队列的分析以及来自EBMT和CIBMTR的历史数据显示，MAC和RIC的5年OS相当，MAC的无复发生存率更高，但NRM也更高。以氟达拉滨和白消安为基础的方案在MAC和RIC中通常都能获得更好的结果，而RIC更适合老年或有合并症的患者，塞替派、白消安和氟达拉滨的三联组合是一种常见的清髓性方案（至少在欧洲如此）。前瞻性试验强调了年龄是影响结局的重要因素，基于白消安的RIC在老年患者中显示出降低死亡率的效果。最近的研究表明，对于MF，如果作为RIC策略使用，treosulfan似乎不劣于白消安RIC，而白消安RIC优于马法兰RIC。

对于GVHD预防，环孢素类抑制剂联合甲氨蝶呤（或霉酚酸酯）和ATG对于HLA全相合同胞供者和MUD有效，可减少急性和慢性GVHD。PTCY作为一种可行的替代方案出现，特别是对于单倍体相合供者，可改善无GVHD无复发生存率。证据支持PTCY优于传统ATG方案，用于不全相合非亲缘供者。一种基于RIC的HCT方案，结合环磷酰胺、氟达拉滨和全身照射，以及PTCY、他克莫司和西罗莫司作为GVHD预防，在接受来自全相合或不全相合亲缘或非亲缘移植的MF患者中显示出较低的慢性GVHD发生率。然而该方案与较高的3年复发率（40%）相关。

JAK抑制剂作为HCT方案的一部分仍处于研究阶段。然而最近的一项研究比较了三组患者的移植结果：在预处理到植入期间持续使用JAK抑制剂（围移植期组，PERI组）、在预处理开始时停止使用JAK抑制剂（预处理前组，PRE组）以及从未使用过JAK抑制剂的患者（非使用组，NON组）。PERI组显示出更优越的免疫恢复，包括早期B细胞和晚期γδT细胞及NK细胞的恢复，以及出色的植入率（中性粒细胞和血小板的植入率均为100%），并且没有增加血液毒性或感染。第100天的II-IV级急性GVHD发生率在PERI组最低（15%），低于PRE组（29%）和NON组（34%）。1年复发率也在PERI组最低（9%），低于PRE组（16%）和NON组（18%）。这些发现表明，围移植期使用JAK抑制剂是可行的，并且与良好的植入和GVHD 相关，值得进一步研究。

总之，预处理强度和GVHD预防策略应根据个体患者和疾病特征进行调整，还需要进一步的研究来完善方案，优化GVHD管理，并探索芦可替尼在GVHD预防中的作用。MAC和RIC都是有效的选择，预处理强度的选择应基于患者的体能状态、年龄和疾病风险。对于单倍体相合策略，鉴于基于RIC的方案的复发率相对较高，可能更倾向于选择基于MAC的HCT。

移植前治疗

MDS

2017年，一个专家小组建议，对于骨髓原始细胞≥10%的MDS患者，在移植预处理之前进行减细胞治疗，但证据仍然有限，并且没有前瞻性试验直接比较移植前治疗与不治疗的效果。尽管移植前减细胞治疗可能带来获益，但对于最佳治疗类型尚未达成共识。研究表明，诱导化疗或HMA并不总能改善移植结局，VidazaAllo研究报道，部分接受阿扎胞苷治疗的患者出现疾病进展或因感染死亡，从而无法接受HCT。与之相反，BMT-AZA研究证明了高危MDS患者桥接HCT的可行性。

一项基于注册组数据的EBMT研究质疑了移植前治疗降低IPSS-R风险的有效性，强调了应进行前瞻性试验。特别是，未接受治疗患者的预后不受IPSS-R评分变化的影响，但在接受化疗且在HCT时IPSS-R评分有所改善的患者中，预后有适度改善。与之相反，接受HMA或其他治疗后IPSS-R评分有所改善的患者，并未显示出对HCT结局有任何有益影响。值得注意的是，接受化疗、HMA或其他治疗后IPSS-R评分恶化的患者，与未接受任何治疗的患者相比HCT结局更差。

正在进行的ACROBAT研究旨在评估高危MDS患者接受allo-HCT的可行性，比较直接移植与阿扎胞苷或化疗的效果。其他试验还包括，一项法国研究正在评估直接allo-HCT（NCT06235398），以及PALOMA研究正在比较Vyxeos与传统方案在allo-HCT前的效果。

MF

对于MF，移植前治疗的主要目标是减轻症状负担，因为HCT是唯一真正能够改变疾病进程的治疗。为了在HCT前管理脾肿大，可选择的方案包括脾脏照射、脾切除术和药物治疗。JAK抑制剂（特别是芦可替尼）是HCT前的主要治疗手段，用于缩小脾脏体积和减轻症状负担，持续脾脏反应的患者报告了最佳结局。对于血小板减少的患者，其他抑制剂如pacritinib 或 fedratinib可能有益，而momelotinib则提供了额外的优势，例如提高血红蛋白水平和减少输血依赖。对JAK抑制剂有持续脾脏反应的患者在移植后的结局更好，通常建议在HCT前进行大约3个月的治疗。对芦可替尼无反应的患者可以考虑使用二代JAK抑制剂或试验性药物，特别是对于MTSS高危患者。

对于对JAK抑制剂耐药且有脾肿大的患者，其他策略包括脾脏照射或脾切除术。唯一一项比较研究来自一项全球倡议，该倡议比较了脾切除术和脾脏照射在JAK抑制剂耐药患者中的效果，以缩小脾脏体积。该研究表明，在一个脾脏体积中位数为23厘米且合并症较多的患者群体中，脾脏照射显著降低复发率，且NRM未更高，OS也相似。使用脾脏照射的重要性可能在于其可直接作为HCT策略的一部分（甚至作为预处理的一部分），以减少潜在的血液毒性。该研究还强调，中等剂量的照射（3–4 Gy）可能足够，可以达到类似的反应率。相比之下，切除非常大的脾脏较为复杂，可能会因并发症而延迟HCT，并且与更高的复发风险相关。然而如果计划得当，并权衡脾切除的风险与良好植入的获益，它也可能是某些患者的选项，且已在几项研究中得到证实。移植的决策算法如图3所示。

移植物功能差或植入失败

在MDS和MF中，移植后出现的血细胞减少症或全血细胞减少症可能表现为原发性植入失败或植入功能不良。目前关于降低风险或治疗已确立的植入功能不良的策略的证据有限，尽管血小板生成素类似物的使用正在出现，但数据仍然有限。CD34+干细胞回输（boost）在HCT和新型细胞治疗中显示出希望，有研究报道在输注后30天内，包括MF患者在内的81%的患者出现了血液学改善。干细胞增强在HLA全相合同胞供者移植中尤其有效，并且可以在没有活动性GVHD的患者中作为治愈性治疗。

对于植入功能不良，促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子等生长因子可以作为支持性措施使用，但它们不太可能实现逆转。在存在持续性脾肿大和完全供体嵌合的情况下，脾切除术可能作为选项，但存在风险。JAK2抑制剂可能有助于缩小脾脏体积和缓解全身症状，但缺乏治疗植入功能不良的证据，并且可能对造血产生负面影响。

需要在第28天之前尽早识别和管理原发性植入失败，快速考虑早期供者招募对于及时干预以及在必要时决定进行第二次移植至关重要。预防植入功能不良的策略包括使用HLA全相合供者、高CD34+细胞剂量以及在移植前控制明显的脾肿大。

移植后的分子监测

MDS

嵌合体分析是一种用于监测移植功能和检测HCT后疾病复发的成熟方法。传统的检测混合嵌合体的技术包括在荧光原位杂交中使用性别染色体特异性探针（例如X和Y染色体）以及聚合酶链反应（PCR）扩增多态性短串联重复序列。这些方法的灵敏度能够检测到1%–5%的混合成分。

近期引入的NGS检测可提供更高的灵敏度。在一项对90例接受HCT的MDS患者的研究中，移植后30天时37%的患者检测到持续存在的突变，其变异等位基因频率（VAF）至少为0.5%。与没有可检测突变的患者相比，存在持续突变的患者疾病进展率显著更高（53% vs13%；p<0.001），1年PFS也更低（31.3% vs 59.3%；p=0.005）。这种影响在接收RIC的患者中尤为显著，持续突变与较低的PFS密切相关。多因素分析证实，第30天时VAF≥0.5%与更高的进展风险（风险比4.48，p<0.001）和更低的PFS（风险比2.39，p=0.002）独立相关。这些发现突显了早期移植后突变检测在预测结局和指导接受HCT的MDS患者的管理中的预后价值。现代检测工具甚至能够识别低至0.3%的混合成分。

在另一项最近的前瞻性观察研究中，266例接受HCT的MDS患者3年的无复发生存率和OS分别为59%和64%。使用NGS和数字PCR评估的MRD数据可用于221例患者。在44例有完整MRD数据的复发患者中，MRD状态对结局有很强的影响，随着MRD水平的增加，1年无复发生存率降低：≥0.1%时为49%，≥0.3%时为39%，≥0.5%时为30%。多因素分析确定MRD阳性、WHO AML亚型、TP53多打击突变、NRAS突变以及III-IV级GVHD是较短无复发生存期的预测因素。MRD阳性也与较短的OS独立相关。值得注意的是，在MRD阳性患者中，慢性GVHD与结局改善相关。

总之，建议在移植后的第一年每3个月进行一次MRD评估，之后每年进行一次或根据临床需要进行，其结果有可能指导未来的干预措施以减少复发。

MF

在MF患者中，约90%存在JAK2、MPL和CALR等驱动突变，这些突变是HCT后监测MRD的关键标志物。NGS在40%–50%的患者中还发现了其他与髓系基因相关的突变，这些突变可能与MF克隆有关，也可能仅仅为克隆性造血。最近的证据表明，在HCT后第30天完全清除驱动突变与降低复发率、改善无病生存率和OS相关。突变清除似乎比传统的嵌合体分析表现更好（嵌合体分析虽然有用，但对于MF患者来说，由于广泛的纤维化，通常需要更长时间才能实现完全供则嵌合，因此其效果不如用于MDS时强大）。在HCT后第100天和第180天达到MRD阴性似乎与更好的结局相关(与从未达到MRD阴性的患者相比)。然而，与在HCT后第30天达到MRD阴性的患者相比，生存和预后益处不那么显著。这表明，尽管在较晚的时间点达到MRD阴性仍具有优势，但在移植后早期达到MRD阴性更能强烈预测长期结局的改善。

目前的共识建议在HCT后进行分子监测，以便及时进行免疫治疗干预。监测应在移植后1个月进行，并在1年内每3个月进行一次，建议每年进行一次检测以发现晚期复发，这些复发通常可以通过供体淋巴细胞输注（DLI）或第二次移植来治疗。对于JAK2 V617F突变，推荐使用高灵敏度的检测方法，如数字PCR（灵敏度<0.01%）。对于MPL和CALR突变的检测，灵敏度应达到<1%。由于方便性且没有证据表明一种来源优于另一种，建议使用外周血而非骨髓进行DNA分析。

目前尚无HCT后使用NGS的数据，由于NGS在常规环境中的灵敏度有限（<1%），因此目前不推荐在HCT后使用NGS进行MRD监测。对于其他突变（如IDH1、IDH2和DNMT3A）的检测仍处于研究阶段，尽管研究表明，在驱动突变三阴性基因型的情况下，高灵敏度检测这些突变可能有助于指导这一未满足需求人群的监测。MRD检测应在遵守严格质量控制标准的认证实验室中进行。

移植后的复发

在 MF 和MDS 中，复发仍是未满足的临床需求。表2总结了目前在两个疾病中研究的治疗手段。

MDS

复发仍然是 MDS HCT 后的主要问题，减少复发的方法包括对移植前高危或移植后持续 MRD 阳性状态的患者进行抢先治疗。有多种治疗方法可用，包括姑息治疗、DLI过继免疫治疗和/或逐渐减量的免疫抑制、HMA和细胞免疫治疗。最近出现了基于 HMA 的方法来治疗高危和 MRD 阳性患者。正在进行的临床试验包括对 HCT 后 MDS 患者进行抢先治疗 (NCT04078399、NCT06138587、NCT01541280、NCT04742634、NCT06492707、NCT05788679)。

MF

EBMT已经为MF移植后分子、细胞遗传学以及形态学或临床复发建立了定义，以指导管理并标准化临床实践。DLI是一种已证实的应对复发的策略，特别是在分子复发阶段预防性使用时，其诱导的分子缓解率（88%）高于在血液学复发时使用时的缓解率（60%）。此外，预防性DLI结合分子监测的GVHD风险较低，大约半数患者可在没有发生GVHD的情况下实现分子缓解。

综上所述，在免疫抑制治疗停止后，对于持续存在MRD的情况，预防性DLI是标准治疗方案，并应持续进行，直到实现CR或MRD清除。DLI也适用于分子或血液学复发，但目前没有证据支持预防性DLI以及将JAK抑制剂作为维持治疗，以预防复发。

正如上文提到的MDS的情况一样，HMA已在移植后复发的挽救治疗中显示出潜力，通过诱导免疫反应和改善供体嵌合来发挥作用。然而关于MF的数据仅限于一个小的单中心队列研究和一个病例报告。对12例复发患者的回顾性分析显示，在接受两个周期的HMA治疗后（11例接受地西他滨，1例接受阿扎胞苷），58%的患者恢复供者嵌合。半数患者实现驱动突变的分子清除，尽管该研究的局限性在于基于NGS的检测工具的灵敏度有限，仅为0.3%。50%的患者发生慢性GVHD，大多为轻度至中度，且在治疗后得到缓解。另一份最近的病例报告表明，使用地西他滨可以控制疾病，但该患者直到最后一次报告的随访时仍未实现完全嵌合，这总体上强调了该疗法应保持在研究阶段。

总结

尽管 HCT 治疗 MDS 和 MF 取得了进展，但仍存在一些挑战和研究路径。优化预处理方案，特别是根据个体患者特征调整强度，需要通过前瞻性试验进一步探索。MRD 在指导 HCT 前后抢先干预中的作用也有前景，需要标准化和更广泛的实施。管理复发的新策略需要进行系统研究。此外，将 JAK 抑制剂和新型靶向治疗整合到 MF 移植前和移植后治疗中有可能改善结局，但需要更稳健的数据。这些努力将在改善接受 HCT 个体的生存率、减少复发和提高生活质量方面发挥关键作用。

总体而言，MDS 和 MF中仍需要前瞻性试验来解释选择偏倚和中心差异，以影响所有临床实践。

参考文献

Gagelmann, N. and Kröger, N. (2025), Allogeneic Stem Cell Transplant for Myelofibrosis and Myelodysplastic Syndromes: A Contemporary Review. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27660

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