滤泡淋巴瘤转化

大多数滤泡性淋巴瘤（FL）患者遵循惰性病程，但部分患者会转化为侵袭性淋巴瘤，即滤泡性淋巴瘤转化（tFL）。tFL通常预示着不良预后，尤其是对于接受过FL靶向治疗的患者。与FL相比，tFL具有更多额外的基因变化，激活新的信号通路，并且源自一个带有共同FL初始突变的祖细胞克隆。预测tFL风险仍是疾病研究的热点，近期的研究强调了与转化风险相关的记忆样B细胞表型，并揭示了在转化过程中关键的肿瘤-免疫相互作用。机制研究为理解基因驱动因素在决定恶性B细胞表型或降低微环境依赖性方面的作用提供了见解。与此同时，随着免疫治疗药物的不断涌现，治疗格局也在发生转变，患者的治疗效果得到了改善，然而，tFL的临床结果数据仍然极度缺乏。

《Blood》近日发表综述，概述了目前对 tFL 的认识，从诊断到生物学进展和临床管理，还讨论了目前 tFL 研究面临的挑战及后续措施。

组织学确认与诊断难题

组织活检是诊断tFL的金标准，但为了确认转化而进行活检的意愿一直较低。在PRIMA研究中，只有42%的患者在首次进展时接受了活检，其中21%的病例确认为tFL。同样，在GALLIUM研究中，只有15%的患者在首次进展时接受了活检，其中87%被确认为tFL。

建议应进行再次活检，然而，在某些情况下活检具有挑战性，例如当疾病表现出快速侵袭性进展时，当患者病情危重时，或者当潜在的取样部位无法到达、位置深在或存在高操作风险时。PET成像中的更高标准化摄取值（SUVmax）可能有助于区分tFL和FL。尽管数据有限多只无法建立精确诊断标准，但建议使用影像学引导对SUVmax最高的部位进行活检。当活检仍然不可行时，可以通过临床指标推断转化，例如乳酸脱氢酶（LDH）升高、高钙血症、明显的B症状或淋巴结快速增大（尽管这些指标并不完美）。最终，如果高度怀疑转化且无法通过活检排除，则应按照转化性疾病进行治疗。

在最近的WHO分类（WHO-HAEM5）中，引入了一个新的章节来描述惰性B细胞淋巴瘤的转化。除了典型的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）组织学特征外，滤泡性淋巴瘤还可能转化为具有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤，现在包括可能表现出大细胞、中间细胞或母细胞形态的双打击肿瘤。此外，转化还可能非常罕见地涉及其他组织学类型，如霍奇金样疾病、浆母细胞性淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤以及组织细胞肉瘤/树突状细胞肿瘤，也进一步强调了活检取样的重要性。

发病率与临床危险因素

tFL的发生率在历史上一直存在差异，这在很大程度上受到不同时代治疗干预措施可用性的影响（表1）。

在利妥昔单抗问世之前，来自大型异质性患者队列的报告显示，在FL确诊后的前10年中，转化为DLBCL的年化风险约为每年2%-3%。然而在这一时期，转化的定义并不一致，通常既包括组织学定义的病例，也包括临床定义的病例，以及其他非DLBCL疾病，例如未分类的B细胞淋巴瘤以及中间形式。在当代，转化的年化风险似乎有所降低，通常根据人群登记和临床试验估计约为每年1%。然而，研究设计、患者人群和随访时间的差异使得难以确定发病率是否显著下降，或者是否存在一个平台期（表明随着时间推移风险不再进一步增加）。

在多项研究中，有的临床参数被一致认为是FL转化的风险因素，包括男性性别、基线时LDH水平升高、疾病处于晚期、滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分高危以及体能状态差。然而，这些因素均不具有足够的准确性来影响初始治疗方案的选择。

特定的既往FL靶向治疗是否影响转化风险，也仍然是一个重要的问题。初始观察（即不进行积极治疗）与初始治疗相比，与更高的转化风险相关。在大型美国和欧洲研究中，与非利妥昔单抗治疗相比，含利妥昔单抗的免疫化疗与较低的tFL风险相关，尽管其对总生存期（OS）的影响有限。tFL的最高风险发生在确诊后的前2年，但尚不清楚这种风险是如何被特定治疗所塑造的。在一项基于人群的研究中，疾病进展发生在24个月内（POD24）的患者中，接受利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗的患者中有76%发生tFL，而接受利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松（R-CVP）治疗的患者中这一比例为40%，尽管两组的总体转化率相似。这表明某些治疗可能推动易转化克隆的选择和演变。随着初始治疗方案的不断发展，转化的发生率可能会下降，但发生的转化可能源自经过严格进化瓶颈筛选出的极具适应性和侵袭性的亚克隆——而这正是一个需要谨慎评估的领域。

tFL的当代结局

与继续维持惰性组织学特征的患者相比，发生转化的患者的预后仍然较差，tFL仍是淋巴瘤相关死亡的主要原因。研究表明，转化事件的发生时间会对患者的生存产生不利影响。在FL确诊后的前2年内发生转化，或在FL治疗后早期发生转化，与晚期发生转化相比，预后明显更差。

最近，LEO联盟的真实世界证据（CReWE）分析研究了组织学转化对POD24预后的影响。在1122名患者中，308名发生POD24，其中52%的患者经活检证实为FL，30%被归为不确定或未进行活检，17%的患者经活检证实发生tFL。发生POD24转化的患者预后最差，其5年OS为31%，而FL或不确定/未活检的POD24患者的5年OS为71%-75%。

尽管比较研究有限，但接受过FL治疗的tFL患者的预后似乎比de novo DLBCL患者更差，可能是因其具有独特的分子特征，以及既往治疗筛选出更具侵袭性的恶性克隆。事实上，既往接受过化疗（而非放疗）与tFL患者的生存率降低有明确关联。

遗传学与克隆演变的当前理解

驱动突变和遗传改变是淋巴瘤发生的核心因素。由于组织样本有限，tFL的基因组图谱的构建进展缓慢，但随着技术的进步，这一进程逐渐加速。tFL的遗传特征主要通过两种方法得以明确：1）对诊断为FL和tFL的不相关队列样本进行比较遗传分析；2）对配对的顺序FL和tFL样本进行纵向分析，以捕捉其演变中的基因组特征。

t(14;18) BCL2易位是FL的原始病变和肿瘤启动的关键决定因素，构成大多数tFL的遗传基础。研究表明，tFL通常与原始FL克隆相关，共享t(14;18)断裂点和异常体细胞超突变（aSHM）模式。纵向遗传分析能够重建基因事件的顺序和克隆动态随时间的变化，强调患者序贯活检样本中共享的一组核心突变。

FL突变的共同“主干”存在于假定的共同祖细胞或前体细胞（CPC）中，这些细胞能够逃避治疗，保持静止状态，并作为FL传播和转化的“储存库”。比较顺序FL和tFL活检样本的遗传分析证实，tFL通常通过从CPC的分歧进化而来，这种进化由获得独特的克隆特异性改变所驱动。这种理解促使人们提出假设，即每一次疾病发作都源自这种祖代CPC群体。表观遗传调控因子的改变（如KMT2D和CREBBP）以及t(14;18)是疾病演变过程中的早期主干事件。

早期遗传驱动因素在转化中的作用尚不清楚。这些驱动因素是否只是促进克隆的持久性和韧性，使其能够在积累更多遗传事件时再生和扩展？转化与基因组复杂性增加、突变负荷增加和aSHM相关，包括在最近的进化过程中获得的转化使能突变以及伴随的乘客事件。然而，目前尚不确定这些变化是否与时间无关，或者在足够长的时间内，大多数FL患者是否不可避免地会获得诱导转化的遗传事件。

转化并没有单一的遗传决定因素。在tFL样本中富集的遗传病变包括染色体1p和6q的缺失、染色体2上的局灶性获得、总拷贝数改变（CNAs）增加以及涉及细胞周期调控和DNA损伤响应的基因改变（TP53的双等位基因失活，15% - 30%；CDKN2A/2B，20%-30%）。此外，常见的改变还包括影响免疫逃逸基因（CD58、B2M和HLA-I，20% - 25%）、FAS和NF-κB信号通路（TNFAIP3、MYD88）的突变。MYC改变（包括易位、拷贝数改变或点突变）在tFL中较为常见（约25%），但在惰性FL中极为罕见，从而强调了MYC失调作为转化的共同标志。值得注意的是，双打击淋巴瘤具有与FL和tFL相关的特征性突变特征，暗示大多数这类肿瘤源自FL或其CPC。

此外，大多数tFL（约75%）归类为生发中心（GC）来源的细胞起源（COO），该分类是通过基因表达分析确定的，并且其基因特征与生发中心B细胞型DLBCL（GCB-DLBCL）有广泛的重叠。预计tFL内部存在遗传异质性，包括一个亚群与GC COO的EZB或C3 DLBCL非常相似，甚至无法区分。另一个tFL亚群（约15%）通常缺乏t(14;18)易位，经常高表达IRF4，并且可能与活化B细胞型（ABC）DLBCL亚型具有相似的生物学特征。部分tFL病例表现出的分子事件超出DLBCL亚型的范畴，未来需要进行比较研究以澄清它们与DLBCL的关系。

值得注意的是，基因组距离（genomic distance,衡量两次疾病事件之间遗传谱系进化变化程度的指标）在复发为惰性FL的病例与发生转化的病例之间是相似的，尽管缺乏来自大型队列的数据。在最近的一项研究中，通过对配对的FL和tFL样本进行单细胞基因组学和转录组学分析，发现从惰性FL到tFL事件的克隆基因组和转录组差异主要受到活检间隔时间的影响。在该研究中，较早发生转化的患者显示出更高的克隆相似性，而较晚发生的转化在生物学上更为分化。在这项研究中，与FL相比，tFL中上调的转录组通路包括细胞周期、MYC信号通路、mTORC1信号通路和氧化磷酸化，这与慢性淋巴细胞白血病（CLL）转化的研究结果相似，提示淋巴样转化可能具有一些共同的获得性特征。

开发能够模拟人类疾病并允许对tFL遗传学和演变进行机制研究的体外和体内tFL模型一直存在挑战。然而，一些最近的小鼠模型提供了新的生物学见解。MYD88突变是FL向tFL演变过程中的一个较晚事件，尽管这些突变通常不是发生在ABC-DLBCL的5号簇/ MCD亚型中常见的热点区域。最近的研究表明，在小鼠生发中心B细胞中条件性表达的Myd88 L265P热点突变能够促进B细胞增殖，即使在T细胞支持减少的情况下，也会倾向于形成衰老/自身免疫记忆B细胞表型。因此，FL中MYD88的遗传扰动可能通过改变克隆B细胞状态或减少对微环境的依赖来发挥作用，尽管非热点突变的影响尚未被研究。另一项研究通过在免疫缺陷小鼠中传代小鼠FL并促进其进一步遗传演变，生成一条类似tFL的同种系细胞系。在免疫健全的小鼠中，该细胞系表现出与人类tFL相似的形态学特征，并共享微环境特征。

大多数tFL的遗传学研究都是在小样本队列中进行的，从而限制了揭示tFL异质性全貌的能力。此外，单次活检可能会遗漏遗传异质性，而循环肿瘤DNA（ctDNA）可能更适合在临床发病前预测侵袭性tFL的演变，并在组织样本稀缺时提供见解，该领域正在积极研究中。能够提高生成基因工程小鼠模型（GEMMs）、类器官和细胞系统效率和速度的技术进步，对于理解FL和tFL至关重要，因为它们能够更深入地探索遗传学与微环境之间复杂的相互作用。

具有转化风险的FL生物群

识别存在转化风险的FL患者仍然是未被满足的重大临床需求。由于tFL的发生率存在差异，以及需要大量FL患者队列来实现统计学效力，该任务一直充满挑战。一项对400多例FL、tFL和de novo DLBCL病例的诊断活检样本进行全基因组测序的研究识别出两种具有不同转化风险的FL遗传亚型，分别命名为受限型FL（constrained FL，cFL）和DLBCL样FL（dFL）。cFL亚型与较低的转化率、较低的突变负荷、较少的异常体细胞超突变（aSHM）以及CREBBP激酶活性结构域（KAT）错义突变和mTORC1信号通路相关基因（RRAGC、ATP6V1B2、ATP6AP1）的富集有关，这些基因已知在FL中经常发生突变。相比之下，dFL组具有更高的转化风险，其特征为aSHM增加和CREBBP无义突变。然而，正在进行的和最近报告的研究表明，转化风险可能受到初始治疗暴露的影响，这进一步复杂化了对FL遗传学在转化风险预测潜力上的理解。

基因表达研究在利妥昔单抗问世之前的数据集中识别出转化的预测因子，包括胚胎干细胞样基因表达程序以及与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和NF-κB通路基因相关的特征。在利妥昔单抗治疗的患者队列中，BTK-NF-κB特征与FLIPI（滤泡性淋巴瘤国际预后指数）评分相结合，能够预测发生tFL的时间以及随后的至治疗时间。

最近，对155例FL诊断活检样本进行的质谱流式细胞术（CyTOF）显示，该队列中近一半的样本可分为两种主要的FL表型：生发中心（GC）表型和记忆B细胞分化状态（MEM样）。MEM样FL具有更高的肿瘤内异质性，并与转化风险增加相关。然而，没有特定的FL遗传改变与MEM样FL表型相关联，从而突显了恶性肿瘤的转录组和蛋白质组表型可能在肿瘤遗传学之外对转化风险的贡献。有趣的是，在III期RELEVANCE研究中对FL患者的批量转录组分析识别出与正常MEM样和GC样特征相关的特征，这些特征具有预后意义。与GC样FL相比，MEM样FL在接受利妥昔单抗化疗时PFS更差，但在接受利妥昔单抗联合来那度胺治疗时PFS相当，这或许表明这些内在的FL状态可能对治疗表现出不同的敏感性。

从单细胞转录组学的角度来看，越来越多的证据表明，在单个FL肿瘤中存在B细胞状态的连续谱系，这挑战了淋巴瘤在B细胞发育的特定阶段停滞的旧观点。相反，在FL中，恶性B细胞状态从GC样到MEM样以及许多混合和中间状态都有。在发生转化的患者中，幼稚记忆样状态比未转化的FL更为丰富，并且在转化前的样本中已经存在。这些研究揭示了肿瘤内在因素对转化风险的不同贡献，但其用于高度准确预测的潜力仍需进一步评估。

最近的小鼠研究为MEM样FL细胞群体为何具有更高的转化风险提供了机制见解。编码BAF染色质重塑复合体组分的Arid1a基因的缺失，导致生发中心B细胞内的染色质重塑发生改变，并扩增了前记忆B细胞。Arid1a单倍体不足使B细胞倾向于分化为能够重新进入生发中心的未成熟记忆B细胞，并且当与BCL2转基因小鼠杂交时，产生类似tFL或GC-DLBCL的淋巴瘤。支持这些发现的是，在CyTOF数据中，ARID1A突变的FL样本在MEM样簇中富集，并且在ARID1A突变的DLBCL细胞系中检测到MEM样转录特征。该工作强调了染色质重编程可能是FL细胞中记忆B细胞状态增加的一个潜在机制。

总之，临床风险因素只是潜在生物学转化风险的部分替代指标。基线遗传风险因素（如突变谱，例如CREBBP、TP53状态）、拷贝数变异（CNA）负担以及肿瘤内在特征（如更高比例的MEM样B细胞程序）会增加转化风险，但目前尚无足够证据表明需要在这些患者中考虑针对转化的治疗。目前尚不清楚的是，预先存在的克隆是否从一开始就有转化的倾向（“天生坏[Born to be Bad]”的模型），还是亚克隆会随着时间的推移逐渐积累转化使能特征，以及外部压力（如治疗或患者的免疫系统）在加速克隆选择中的作用（图1）。

免疫微环境的历史认知与滤泡性淋巴瘤的转化

鉴于微环境在FL中的核心作用，免疫细胞群被认为可能参与转化的启动和转化风险。然而关于浸润性淋巴结免疫细胞群体（包括PD-1+、FOXP3+、CD21+和CD3+细胞）与转化风险相关的研究结果常常相互矛盾。这些差异突显了FL疾病异质性所带来的挑战、识别免疫细胞亚型的标记物有限、缺乏空间背景以及FL靶向治疗对免疫微环境和转化风险的调节作用。

例如，在以往的研究中，免疫耗竭与转化风险的增加和减少都有关联。通过多重免疫荧光（IF）检测，弥漫性PD-1染色（主要出现在耗竭的T细胞上）与转化时间缩短相关。而在另一个队列中，PD-1+细胞浸润程度较高与预后改善和转化风险降低相关。第三项研究通过数字基因表达分析识别出一个PD-L2低表达的FL亚群，其特征为T细胞浸润减少、T细胞克隆性降低以及早期FL进展，其中包括一些经确认的tFL病例。

除了免疫耗竭之外，对惰性FL患者与早期tFL患者的活检样本进行转录组比较，发现免疫相关基因存在差异表达，IHC验证了活化的CD4+ T细胞和破坏的滤泡树突状细胞（FDC）网状结构是早期tFL风险的标志。此外，FL诊断时的低淋巴细胞-单核细胞比值也与tFL风险增加相关。

关于FL转化微环境的见解

单细胞和空间分析技术的进步，结合用于分析复杂多模态数据集的计算工具，如今使得我们能够高分辨率地剖析异质性细胞群体。将这些技术应用于FL和tFL的研究，正在加深我们对免疫微环境、疾病异质性以及克隆演变的理解。最近的研究已经对FL中典型的浸润性免疫细胞群体、驻留基质细胞群体以及肿瘤-微环境相互作用进行了特征描述，并揭示了这些特征在转化过程中的变化。与此同时，正常淋巴组织和淋巴瘤的数据集不断扩大，为tFL微环境提供了宝贵的对照。

在多项近期研究中，单细胞RNA测序揭示了FL转化过程中免疫微环境的关键变化，尤其是在T细胞亚群中。一项早期研究（包括2例tFL和4例FL样本）表明，tFL中细胞毒性T细胞增加，而传统辅助性T细胞减少。对11例配对的FL-tFL病例的分析显示，在tFL中，中央记忆T细胞和滤泡辅助性T细胞（Tfh）一致减少，而耗竭性T细胞群体增加。多色免疫荧光（IF）验证了在tFL活检样本中，恶性B细胞附近存在更多的CD8+ LAG3+ PD1+ T细胞，并且在非肿瘤细胞群体中，CD8+ LAG3+细胞的频率与两个大型独立化疗免疫治疗队列中FL患者的转化时间相关。

恶性FL细胞可能会影响淋巴结T细胞群体的组成，从而促进免疫逃逸和向tFL的克隆演变。对诊断性FL样本进行质谱流式细胞术（CyTOF）分析发现，存在一个与MEM样FL群体（具有更高转化风险）共存的CD57-细胞因子丰富的Tfh亚群，并通过IHC进一步确认了这一发现。这进一步证实了FL的抗原呈递机制能够塑造淋巴结T细胞组成。此外，还有研究强调，与其它淋巴结B细胞淋巴瘤相比，FL和DLBCL样本中T细胞耗竭特征更为常见，并且在更大规模的FL和DLBCL批量测序队列中，高耗竭水平与不良预后相关。

尽管FL和DLBCL的基质和免疫背景正在逐渐被阐明，但tFL的非T细胞微环境尚未得到充分研究。尽管病例数量有限，但现有的研究表明tFL可能存在更终末分化的基质细胞，并且在配对的FL-tFL样本中，微环境的熵（反映细胞多样性）发生了变化。

此外，tFL细胞保留通过体细胞超突变早期引入的B细胞受体（BCR）N-糖基化位点，这些位点通过与甘露糖结合凝集素（如DC-SIGN）的相互作用触发致癌的BCR信号传导，这表明即使其他相互作用（例如Tfh、FDC）可能丧失，tFL仍与巨噬细胞和树突状细胞保持支持性相互作用。

随着数据集的不断扩大，预计对大量样本集合的汇总分析将加深我们对tFL谱系中肿瘤-免疫演变的理解，并阐明tFL微环境与其惰性FL前体和原发性DLBCL的比较。此外，预计阐明FL/tFL对微环境的依赖性可能会揭示替代的免疫治疗策略。

tFL的当代治疗

DLBCL治疗领域的进展为改善tFL的预后提供了机遇。目前，tFL的主要治疗方案是基于蒽环类药物的方案，例如R-CHOP，与DLBCL的治疗方案类似。根据POLARIX研究，用抗CD79b抗体药物偶联物维泊妥珠单抗替换长春新碱的组合方案pola-R-CHP可视为未经治疗的de novo DLBCL的新标准。值得注意的是，维泊妥珠单抗在ABC-DLBCL中获益最为显著，而生发中心来源的淋巴瘤由于存在沉默BCR（B细胞受体）或降低CD79B表面表达的机制，在临床前模型中对维泊妥珠单抗表现出较低的敏感性。鉴于DLBCL亚型之间对治疗的敏感性差异，以及POLARIX研究中排除了转化性淋巴瘤患者，pola-R-CHP相较于R-CHOP在tFL中的额外获益仍不明确。未来的研究应评估CD79B表面表达、细胞起源以及对治疗的反应模式，以确定这些标志物在治疗选择中的价值。

对于既往接受过蒽环类药物治疗的tFL患者，建议采用替代的DLBCL治疗方案。对于既往接受过FL靶向化疗的患者，如果符合指征，通常会考虑在首次缓解时进行自体移植巩固治疗。然而，鉴于在ZUMA-7试验的tFL亚组中，抗CD19 CAR-T细胞疗法axi-cel作为二线治疗相较于移植在无事件生存期方面的显著优势，预计自体移植在未来的作用将受到挑战。复发的tFL通常按照DLBCL进行管理，其管理方式受到众多近期治疗批准的影响。关于复发或难治性tFL的预后数据非常有限，通常被认为与复发性de novo DLBCL相似（或许并不准确）。

在tFL患者中，针对新方案的临床预后数据往往有限，因为具有转化惰性组织学特征的患者通常被排除在大型研究之外。即使被纳入，也常常被低估，并且并不总是与其他转化性疾病区分开来，导致对治疗有效性的解释变得复杂。此外，研究资格可能仅限于未接受过既往FL靶向治疗的患者，因此未能反映预后最差的患者群体。

尽管存在这些限制，免疫治疗仍在改善复发/难治性tFL患者的预后（表2）。

在免疫治疗可用之前，转化后的5年OS约在30% - 50%之间。临床试验数据表明，CD19 CAR-T和CD20-CD3双特异性抗体疗法在复发/难治性Tfl均有效。此外，最近的多中心真实世界研究探索了标准CAR-T细胞疗法在复发或难治性tFL患者中的疗效，结果显示其缓解率、PFS和OS优于DLBCL，表明CAR-T疗法可克服与转化相关的部分不良预后影响。真实世界数据集对于明确这些新型疗法及其组合的获益程度至关重要，尤其是在多种疗法获批的情况下，这些数据将有助于临床决策。

总体而言，淋巴瘤治疗领域的快速变化强调了进一步临床研究的必要性，特别是集中于改善tFL的初始治疗，无论是对于未经治疗的患者还是接受过治疗的患者。

差距与后续措施

尽管取得了一定进展，但tFL与未转化的FL相比仍存在挑战，生存结局明显更差。针对de novo DLBCL的免疫治疗为治疗tFL提供了新的途径，但在初次转化和复发时仍有很大的改进空间。借助技术进步，最近的科学见解正在更好地描绘转化的生物学决定因素，包括遗传学与微环境之间的相互作用（图2）。

关键的未满足需求仍然存在：确定真实的tFL发病率、预测哪些患者会发生转化、降低转化风险以及有效治疗或治愈转化。作者提出以下前瞻性方法和手段（图3）来应对这些挑战：

捕捉真实的发病率和结局

在了解转化的真实规模之前，试验机会仍将难以把握。在FL复发或怀疑转化时进行活检至关重要。建立针对tFL的真实世界特定登记系统，以及利用现有的数据库（例如LEO队列），对于追踪人口统计学、治疗特征和结局，以及确定真实的转化发病率（包括随着新的FL靶向治疗的出现，发病率可能如何变化）至关重要。真实世界数据可以作为新型治疗有效性比较的合成对照组。要求未来的临床试验将tFL的结果数据单独报告，将有助于指导临床决策。

改善预测

对有和没有转化的大队列患者的组织和液体活检样本进行纵向生物样本库建设至关重要。持续深入的分子和细胞分析将构建更全面的生物学画像，识别独特的tFL特征，并定义生物学异质性和tFL亚群。在转化前活检中识别预测未来tFL的特征，将有助于构建基于分类器的预测工具，包括可能是非侵入性的（例如ctDNA）或利用人工智能驱动的活检分析的进步。

增强诊断能力

在没有活检的情况下准确诊断tFL仍存在挑战。应该评估先进的定量PET成像指标（放射组学），如总代谢肿瘤体积（TMTV）和总病灶糖酵解（TLG），以判断其在非侵入性诊断转化方面的能力。汇总真实世界和临床试验数据可以验证并允许标准化基于放射组学的转化诊断。此外，一旦定义了稳健的分类器，基于ctDNA或分子诊断的方法可能会变得可行。

降低转化风险

尽管对FL的初始治疗不断改进可能会减少早期FL进展，但这些疗法在消除或降低转化风险方面的有效性尚不清楚。作者倾向于采用一种策略，即识别低毒性或类似维持治疗的疗法，直接针对CPC（共同祖细胞或前体细胞）的脆弱性或重新编程TME，通过减少侵袭性亚克隆的存活来降低转化风险。为所有患者提供强化的初始FL治疗存在一种假设风险，即不仅可能过度治疗患者，还可能无意中增加对更具侵袭性亚克隆的选择。随着免疫治疗（例如CAR-T细胞疗法）被考虑用于更早期的治疗线，建议进行更密切的研究。

针对tFL特定脆弱性（Vulnerabilities）的治疗

鉴于tFL较为罕见，仅针对转化的试验除非在多个中心或试验组之间开展，否则仍面临挑战。作为起点，作者倡导采用更具包容性的临床试验设计，支持在DLBCL研究中更广泛地纳入tFL患者。生物样本库建设和相关性研究将有助于识别治疗反应和耐药的生物标志物。更具有意义的是，需要基于生物学的治疗策略，以靶向肿瘤内在和外在的脆弱性。开发能够真实模拟FL和tFL的基础疾病模型，将加深对转化发生机制的理解，并支持临床前药物评估。识别tFL特异性的表面标志物将有助于开发能够选择性靶向tFL特异性抗原的治疗方法。由于单细胞研究表明T细胞耗竭与不良预后相关，可能需要采用免疫再教育（immune re-education）策略来克服耗竭并释放有效的免疫导向杀伤能力，例如在CAR-T细胞治疗前使用EZH2抑制剂。

参考文献

Erin M. Parry, Jessica Okosun; An Updated Understanding of Follicular Lymphoma Transformation. Blood 2025; blood.2024026016. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026016

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