血液净化是通过包括血液灌流、血液滤过、连续性肾脏替代治疗（CRRT）等一系列体外技术，清除循环中的内毒素、促炎 / 抗炎介质及其他致病分子的治疗手段。由于脓毒症病理生理过程的动态特性，确定这类治疗的最佳启动窗口仍是重要研究课题。以下章节将从病理生理学依据、血液净化技术类型、早期与延迟启动的临床证据，以及个体化患者管理的启示展开论述。

一、引言

脓毒症被定义为因感染引发的宿主反应失调所致危及生命的器官功能障碍。病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）触发的复杂级联反应可引发细胞因子风暴，若不及时控制，可能导致感染性休克和多器官功能障碍综合征（MODS）。血液净化技术旨在通过清除循环中的有害介质恢复免疫稳态，从而可能减轻器官损伤的进展。然而，决定这些干预措施疗效的关键因素之一是启动时机 ——"早期" 干预被假设能捕捉细胞因子峰值，而 "延迟" 治疗可能错过治疗窗口。

二、血液净化的病理生理学依据

血液净化的理论基础是 "峰值浓度假说" 和 "细胞动力学理论"。脓毒症中的细胞因子风暴表现为炎症介质的迅速且剧烈升高，这些峰值被认为是组织损伤和器官功能障碍的驱动因素。早期血液净化通过主动清除循环中的细胞因子和内毒素来抑制这一峰值，可能阻止病情进展为不可逆的器官衰竭。相反，延迟干预可能在峰值过后实施，此时由于已发生组织损伤且免疫状态转向免疫麻痹，治疗效果可能降低。

三、脓毒症中的血液净化技术

脓毒症血液净化可通过多种技术实现：

连续性肾脏替代治疗（CRRT）：常用于脓毒症相关急性肾损伤（AKI）患者，CRRT 可在支持肾功能的同时清除炎症介质。临床试验聚焦 CRRT 启动时机及其对患者预后的影响。

血液灌流与血液吸附：CytoSorb® 和多粘菌素 B 血液灌流柱等设备通过体外吸附靶向清除内毒素和多种细胞因子。例如，ACESS 研究评估了感染性休克发生 48 小时内早期使用 CytoSorb® 装置的效果，发现早期细胞因子清除可减轻器官功能障碍。

高级吸附膜：oXiris™膜结合 CRRT 与内毒素 / 细胞因子吸附功能，正在 OASES 试验中被研究，重点关注早期启动对改善血流动力学和减少血管活性药物需求的作用。

四、干预时机：早期 vs. 延迟启动

（一）"早期" 与 "延迟" 启动的定义

文献中 "早期" 启动通常指从诊断或感染性休克发生后较短时间内（常为 12-24 小时内）开始血液净化，而 "延迟" 启动则在此之后，由临床恶化或晚期器官功能障碍触发。在多数研究中，"早期"CRRT 或血液吸附在乳酸、血尿素氮等血清指标达到临界值前启动，而 "延迟" 治疗则针对符合难治性高钾血症或明显无尿等传统标准的患者。

（二）支持早期启动的临床试验

近期多项试验强调早期血液净化的潜在益处：

将感染性休克合并 AKI 患者随机分配至早期与延迟 CRRT 组，旨在评估早期 CRRT（按特定剂量并在满足 AKI 标准数小时内启动）是否较传统延迟方案降低 28 天死亡率。

ACESS 研究聚焦感染性休克 48 小时内早期细胞因子吸附，假设早期调节细胞因子谱可改善器官功能评分并降低死亡率。

荟萃分析显示，感染性休克或 AKI 发生后 16-24 小时内启动连续性血液净化与更低的 28 天死亡率和更好的血流动力学结局相关，强化了早期治疗窗口的概念。

（三）支持延迟策略的证据

另一方面，部分研究认为延迟策略可为肾脏恢复留足时间，避免不必要的体外循环相关并发症。例如，AKIKI 和 AKIKI2 试验显示，延迟策略与更少的导管相关感染等并发症相关，且在不影响总体死亡率的前提下减少了不必要的 CRRT 启动。这些研究表明，在特定患者群体中，密切监测下等待明确临床指征可能更优。

（四）荟萃分析与系统综述证据

荟萃分析试图整合不同试验和技术的数据：

Putzu 等人的系统综述和荟萃分析指出，尽管早期血液净化理论上能改善炎症标志物清除，但由于研究设计异质性和 "早期 / 延迟"      定义不一致，尚无确凿证据证明其生存获益。

Snow 等人的广泛荟萃分析报告，脓毒症中血液净化治疗总体具有死亡率获益，诊断后 24 小时内启动治疗趋势上预后更好，但患者群体和治疗方案的异质性限制了结论强度。

五、影响最佳血液净化时机的因素

（一）患者异质性与免疫表型

越来越多研究认识到脓毒症并非单一综合征，而是具有异质性的免疫和代谢反应。降钙素原、白细胞介素等生物标志物，甚至 CytoSorb® 评分系统等新型指标，正被用于识别可能从早期干预中获益的患者亚群。结合动态炎症标志物和血流动力学参数的个体化治疗方案，可帮助临床医生根据患者疾病阶段调整血液净化启动时机。

（二）疾病严重程度与器官功能障碍

脓毒症严重程度和就诊时的器官功能障碍程度是关键决定因素。对于早期出现器官功能障碍且炎症标志物快速升高的患者，早期启动体外治疗可能防止进展为不可逆损伤。相反，初始症状较轻或有自发恢复迹象的患者，延迟或 "观察等待" 策略可避免体外循环相关风险（如出血、感染或意外清除有益药物）。

（三）药代动力学与药物治疗相互作用

血液净化设备可能改变同期使用的抗菌药物药代动力学，这是关键考量因素。例如，研究了血液灌流期间抗生素的清除，强调若血液净化在抗生素给药前过早启动，可能导致药物浓度降低和疗效受损。因此，血液净化时机需与抗生素治疗协调，以确保维持治疗浓度。

（四）技术考量与操作物流

血液净化的技术细节（如吸附膜类型、超滤率、治疗时长、抗凝需求）也影响启动时机决策。例如，高容量血液滤过需平衡清除细胞因子的潜在获益与丢失必需溶质和药物的风险。此外，重症监护室的设备可用性和人员配置等物流问题，可能影响特定临床场景下早期启动的可行性Clinical Trial Search。

六、典型临床试验启示

多项注册临床试验聚焦时机问题：

比较感染性休克合并 AKI 患者早期与常规 CRRT 启动的预后（如总体死亡率和肾脏恢复），其设计基于特定标准（如 RIFLE 标准）定义的早期启动可能带来生存获益的假设。

ACESS 研究）强调早期启动（ICU 入院后 48 小时甚至 12 小时内）作为器官功能障碍不可逆前调节细胞因子谱的策略。

相反， Fonseca 等人分析的试验评估了更保守的延迟启动策略，仅在严重代谢紊乱或临床恶化时启动血液净化。

儿科研究进一步扩展了特定亚群的最佳时机研究，评估生存预后、免疫恢复和器官功能恢复等参数，表明即使在脆弱人群中，结合基线临床特征的早期干预也可能至关重要。

七、证据总结与未解决问题

尽管早期和延迟策略均有理论和观察到的优势，现有证据仍存在分歧。一方面，观察性研究和部分随机试验显示，早期启动血液净化可改善生化指标（如 IL-6、HMGB1 等细胞因子减少）、血流动力学稳定性，甚至在不可逆器官损伤发生前提高生存率。另一方面，强调延迟策略的试验表明，许多患者无需侵入性干预即可恢复肾功能，从而避免体外治疗相关并发症。

荟萃分析试图解决这些差异，但试验设计、患者群体、"早期 / 延迟" 定义及血液净化技术的异质性，限制了推导通用最佳启动时间的能力。但共识在于，早期干预（通常感染性休克或 AKI 发生后 24 小时内）往往与炎症和血流动力学替代指标的改善相关。然而，这些获益需与保守治疗可能自发恢复患者的不必要侵入性操作风险相权衡。

八、临床启示与建议

鉴于脓毒症的复杂性和患者差异性，以下临床启示值得关注：

患者选择与个体化：血液净化启动决策应个体化。早期启动可能有益于器官功能障碍快速进展、炎症标志物升高，尤其是存在传统指标（如高乳酸水平或严重血流动力学不稳定）的患者。反之，症状较轻或肾脏恢复迹象早期的患者可保守管理，无需立即启动体外治疗。

与抗生素治疗协调：血液净化时机需与抗生素给药协调以维持治疗浓度，因体外清除可能降低关键抗菌药物的有效浓度。等研究强调，血液灌流应在抗生素输注后及时启动，避免亚治疗暴露。

监测与生物标志物指导：实施血流动力学参数和炎症标志物的实时监测可辅助临床决策。利用生物标志物确定细胞因子反应轨迹，可在不可逆器官损伤发生前及时启动治疗。

机构协议与决策算法：鉴于当前证据的异质性，机构可制定整合临床参数（如 SOFA 评分、血管活性药物需求、液体平衡）的协议或决策算法，以确定特定患者的最佳启动时机。

技术可行性与风险考量：技术选择（CRRT、血液吸附或灌流）及其特性应与患者状况匹配。例如，高容量血液滤过可能更适合严重炎症负荷患者，同时需注意低温风险、抗凝需求和有益物质意外清除。

九、现有证据的局限性

尽管研究众多，仍存在若干局限：

定义异质性：不同研究对 "早期 / 延迟"      启动的定义缺乏统一，增加了直接比较的难度。

研究设计与人群差异：患者人口学、病原体谱和脓毒症严重程度的差异导致结果冲突，阻碍了明确指南的制定。

技术差异：设备、膜材料和提取技术的多样性导致结果变异，部分技术的获益可能无法推广至其他技术。

研究规模与效能：许多试验样本量不足，无法检测死亡率或长期预后差异，荟萃分析表明需进一步大规模随机对照试验明确最佳时机。

十、未来方向与研究

该领域的进展需要：

大规模多中心随机对照试验：标准化早期 / 延迟干预定义，控制混杂因素，按免疫表型和严重程度评分分层患者Clinical      Trial Search。

联合与序贯技术研究：探索早期启动一种技术后分阶段干预的混合方法是否可优化预后。

生物标志物驱动算法：聚焦定义预测早期血液净化获益的炎症介质阈值和临床评分，推动精准医疗方法。

纵向预后研究：未来研究不应仅关注炎症标志物或血流动力学的短期改善，还需评估脓毒症幸存者的长期生存、肾脏恢复和功能预后。

十一、讨论

脓毒症血液净化时机的争议核心在于早期清除细胞因子的潜在获益与明确指征出现前启动侵入性体外治疗的风险平衡。一方面，早期干预可能拦截细胞因子风暴，改善血流动力学，减少血管活性药物使用，最终通过阻止器官衰竭级联反应提高生存率。另一方面，延迟启动策略（基于难治性代谢紊乱等传统指征）可避免不必要的暴露，降低操作相关并发症风险。

关键在于认识到脓毒症是动态异质性疾病。高炎症反应与后续免疫抑制的相互作用意味着 "理想" 时机并非固定，而是需基于实时临床和实验室评估个体化。近期许多研究强调，脓毒症或休克发生后 24 小时内早期血液净化在特定队列中预后更好。但部分研究也指出，过度积极的早期干预可能导致支持药物和必需生理分子的意外清除，抵消潜在获益。

此外，实施早期血液净化的实用性（如设备可用性、人员培训、机构协议）是影响早期 vs. 延迟策略可行性和最终效果的现实约束Clinical Trial Search。因此，整合早期预警系统和个体化决策算法的多学科脓毒症管理协议，可能是将早期血液净化的理论优势转化为患者预后改善的关键。

十二、结论

脓毒症患者血液净化时机是关键且复杂的临床决策点。现有证据（来自临床试验、观察性研究和荟萃分析）表明，早期启动（通常 12-24 小时内）可能在降低炎症介质水平、改善血流动力学稳定性方面具有优势，这可能转化为特定人群的生存获益, 14.1。但也有有力证据显示，延迟策略（针对出现肾衰竭或难治性血流动力学不稳定明确指征的患者）可避免体外治疗的固有风险。

鉴于脓毒症在病理生理学和临床表现上的异质性，一刀切的方法不太可能最优。相反，应基于生物标志物指导的决策制定个体化治疗方案，密切协调抗生素治疗、血流动力学支持和肾脏替代治疗团队。未来需大规模研究标准化早期 / 延迟干预定义并解决混杂变量，这对解决当前争议和建立可靠指南至关重要。

在获得此类证据前，临床医生必须结合临床判断、早期预警评分和实时生化评估，确定脓毒症患者血液净化的最佳时机，认识到早期和延迟模式均有独特优势和固有风险。

总之，尽管脓毒症早期血液净化在精心选择的患者中显示出缓解细胞因子风暴和改善预后的潜力，但预防不可逆器官损伤与避免不必要体外干预的平衡仍需谨慎把握。最佳时机似乎因患者而异，需要综合临床、实验室和物流参数的多模式评估。这凸显了持续高质量研究和精准医疗方法开发的必要性，以确保血液净化技术在脓毒症病程的理想时刻应用Clinical Trial Search。

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