摘要：静脉注射利多卡因越来越多地被用作非阿片类镇痛药，但它如何在大脑中发挥作用尚不完全清楚。我们对志愿者的疼痛反应、静息连接和认知任务表现进行了功能MRI研究，以阐明利多卡因在大脑系统水平的影响。

方法：我们在这项单臂、开放标签研究中纳入了27名成人(年龄22 ~ 55岁)。在基线和效应部位利多卡因浓度恒定的情况下，在3 T下进行疼痛反应任务和静息态功能MRI扫描。电刺激神经，预先滴定至7 / 10强度，用于疼痛任务(每10 s重复5次)。在基线和利多卡因条件下比较疼痛任务诱发反应(主要结果,集中在岛叶)和静息连接的组间差异，使用调整后的P < 0.05进行多重比较。疼痛评分和基于计算机的简短任务的表现也被记录。

结果：利多卡因输注与岛叶(左: Z1 / 43.6 , P < 0.001 ,右: Z1 / 43.6 , P1 / 40.004)和其他脑区(包括扣带回、丘脑和初级感觉皮层)的疼痛诱发反应降低有关。在利多卡因作用下，静息态连接在区域-区域和全局连接测量中均显示出显著的弥漫性降低。利多卡因还可使疼痛强度和不愉快感小幅度降低，并使记忆表现变差。

结论：利多卡因与急性疼痛的功能MRI反应的广泛减少有关，并调节了全脑功能连接，主要是降低了长程连接。这伴随着较小但显著的痛觉和记忆成绩的下降。

编者按：

·静脉注射利多卡因作为非阿片类镇痛药用于术中和慢性疼痛，但其对大脑的作用知之甚少。

·在27名成年志愿者中，在基线和静脉注射利多卡因效应室浓度恒定的情况下，进行疼痛反应任务和静息态功能MRI扫描。

·利多卡因降低了急性疼痛的功能MRI反应，并调节了全脑功能连接，同时伴随着疼痛感知和记忆能力的轻微但显著的下降。

·利多卡因降低了急性疼痛的功能MRI反应，并调节了全脑的功能连接，同时伴随着疼痛感知和记忆能力的轻微但显著的下降。利多卡因似乎通过影响初级感觉加工和对伤害性刺激的高级加工来调节疼痛。这种机制的理解将为进一步开发这种重要的镇痛剂的临床应用提供参考。

无论是在围手术期还是在慢性疼痛中，静脉输注利多卡因在临床实践中越来越多地用于提供节省阿片类药物的镇痛作用。在停止输注后的数小时至数天内，这些效应的持续存在表明高级脑机制的参与，而不是直接在外周进行钠离子通道阻滞。有研究表明，利多卡因可以改善高危患者的术后认知功能，但关于其在输注过程中对认知功能的影响研究仍较少。在临床实践中，利多卡因的经验性使用存在较大差异；在已开展的30项关于术后使用利多卡因的研究中，给药剂量范围为 1 至 5 mg·kg⁻¹·h⁻¹ ，给药时间跨度从术后1小时至48小时不等。利多卡因作为围手术期的非阿片类镇痛药，对于慢性疼痛或阿片类药物耐受的患者尤其具有吸引力，这两种情况在外科脊柱手术患者中尤为常见。然而，在该人群中关于利多卡因疗效的研究结果并不一致。更深入地理解全身利多卡因给药的神经相关性 （即其对大脑功能和认知的影响），可能有助于优化其在临床中的应用。

关于全身利多卡因给药对中枢神经系统的影响，相关研究非常有限。有一项在大鼠中进行的功能性磁共振成像（fMRI）研究显示，在给予利多卡因（同时使用α-氯醛糖麻醉）后，并未观察到体感区域与疼痛相关的激活减弱。目前已有的唯一一项关于全身利多卡因给药的人类神经影像学研究，采用了单光子发射计算机断层扫描（SPECT），研究对象为9名女性受试者，在无痛条件下进行扫描，结果显示右侧前岛叶、右侧丘脑和基底节区的脑血流量增加。而仅在左侧后扣带回和楔前叶检测到脑血流量的减少。

我们进行了一项功能性磁共振成像（fMRI）研究，以确定全身利多卡因给药对人体在疼痛感知、认知功能、大脑对急性疼痛刺激的反应、功能连接性的变化等方面的影响。我们的主要结局指标是与疼痛刺激相关的fMRI激活情况。我们特别假设：在利多卡因作用下，与疼痛任务相关的脑区激活会减弱，特别是脑岛皮层的变化。 

我们还进行了次要分析，以揭示基于静息态功能磁共振成像的大脑连接性变化。除了进行感兴趣区域（Region-of-Interest, ROI）到 ROI 的分析外，我们还计算了不依赖图谱的局部和全局连接变化指标。我们假设：长距离功能连接会广泛减少，尤其是在那些已知参与疼痛处理的大脑区域之间。

额外的次要行为学结局包括对疼痛感知的评分，以及在评估运动反应速度、工作记忆和长期记忆的认知任务中的行为表现。尽管预期效应量较小，但我们预测利多卡因输注会导致疼痛评分降低、运动反应减慢，并在工作记忆和长期识别任务中表现出认知功能受损。

方法

伦理与监管

本研究已获得当地机构审查委员会（美国匹兹堡大学，研究编号：STUDY 21120115）的批准，并按照所有适用于人类受试者研究的负责任科研行为标准进行实施。在任何研究干预开始之前，所有参与者均签署了知情同意书。尽管这是一项非随机、非治疗性研究，但该研究已在临床试验注册平台预先注册（注册号：NCT 05501600）。药物管理及受试者监测由一名麻醉科医师（KMV）负责。此外，任命了一名独立医学监查员对不良事件进行审查。  

参与者

成人志愿者从社区中招募，并在参与这项单次就诊、持续约3 小时的研究过程中获得 150 美元报酬 。志愿者通过张贴的宣传海报及本机构的研究参与者注册平台（https://pittplusme.org/ ）进行招募。 

对表达参与意愿的个体进行排除标准筛查，排除标准包括：

·怀孕或计划怀孕；

·BMI >40 kg/m²；

·睡眠呼吸暂停；

·慢性疼痛；

·神经系统或精神疾病；

·焦虑症或抑郁症；

·心律异常；

·幽闭恐惧症；

·体内金属植入物；

·对利多卡因过敏史；

·或正在规律使用抗癫痫药、抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药、兴奋剂、促睡眠药物、镇痛药或非法药物。

研究遵循麻醉前口服摄入指南。女性受试者尿妊娠试验阴性。所有受试者均接受了麻醉前评估和筛查，以确认其适合接受MRI 检查。心电图用于检查是否存在传导异常。所有受试者均在手部或手臂置入 22 G 静脉留置针。

研究设计

本研究为一项非随机、开放标签研究，研究流程包括一个基线对照期，随后给予利多卡因（见补充图S1）。受试者进入 MRI 检查室后，连接标准生命体征监测设备进行持续监测。整个实验过程中持续输注乳酸林格液，速率为100ml/h 。受试者首先完成第一轮认知任务组合和疼痛任务，随后进行静息态功能磁共振成像（fMRI）扫描。之后开始输注利多卡因；一旦预测的稳态浓度达到，即重复进行疼痛任务、静息态 fMRI 扫描以及认知任务组合，以评估在利多卡因作用下的变化。实验中使用 E-Prime v. 3.0 软件 （Psychology Software Tools，美国匹兹堡）用于呈现实验指令、控制任务时间以及记录受试者的反应数据。我们还使用了与 MRI 兼容的投影系统、音频播放系统以及响应手套系统，以确保实验顺利进行。 

任务描述 

在进入扫描仪之前，使用一个电神经刺激器（EZ Stim II, LifeTech）连接两个小型电极，贴附于受试者左手食指外侧。电流从零开始缓慢增加，直到受试者根据言语评分量表 （0 表示无疼痛，10 表示可想象到的最剧烈疼痛）报告其疼痛强度为 7/10 。在两次疼痛任务期间，采用区块设计 （block design），以预先设定的电流强度水平重复给予 五次、每次持续 10 秒的刺激 。在进入扫描仪后，研究人员会再次通过两次短暂的电刺激确认受试者的疼痛评分，并根据需要调整电流强度，确保所有受试者在实验开始时所接受的刺激强度均为他们主观评定为 7/10 强度的水平。在基线状态和利多卡因作用状态下，每次疼痛任务结束后均评估受试者的疼痛强度和不适感评分 。 

运动反应时间通过一项听觉警觉任务进行评估：受试者在听到提示音后尽可能快地用右手食指按下按钮；共播放10 次提示音，间隔约为每 6 秒一次，音与音之间的休息时间不等，以增加不可预测性。分析中采用忽略前两次反应后的平均反应时间。 

综合识别任务采用一系列由几何图形组成的图像，每5 秒出现一次 。受试者需通过按键判断该图像是“新出现的”还是“之前见过的”。这些图像按照他人使用过的三-back 设计方式呈现 ，即约有一半的图像与其三-back 图像不同。在超过 60 秒之后 ，将仅出现过一次的图像再次呈现，用于有效测试长期记忆能力 （因为工作记忆容量无法在此时间段内保存信息）。三-back 任务和长期记忆任务的表现 均通过信号检测理论指标 dʹ 进行计算，该值为击中率 （正确识别）的 Z 分数与虚报率 （错误阳性识别）的 Z 分数之比值。所有 dʹ 值使用 Excel v. 2403（Microsoft, Redmond, WA, USA） 计算，并调用 NORM.S.INV 函数完成 Z 分数转换。 

利多卡因给药方法  

利多卡因（来自多个供应商）采用一种预先计算的给药方案进行输注，该方案基于靶向效应室浓度为1.5 mg/ml 的目标，并使用开源软件 STANPUMP-R（https://stanpumpr.io/ ）实现的药代动力学模型进行模拟。推注剂量以 1% 浓度溶液形式给予，给药策略设计为不会超过目标浓度 。维持输注使用 2 mg/ml 的利多卡因溶液，通过一个可编程速率泵（Alaris 输注系统，Becton, Dickinson and Company，美国新泽西州富兰克林湖）进行控制。 输注泵放置在 MRI 控制室内，通过长度为 18–20 英尺的小口径（低容量）延长管将药物输送至受试者体内。延长管连接一条专用的预充有稀释利多卡因溶液的输注管线。利多卡因输注管线与背景输液共用一个双通道、小口径连接器 ，以确保启动输注和调整输注速率时死腔最小。 在部分受试者中，尝试通过另一处大口径静脉导管进行静脉采血，以分析血液中的利多卡因浓度，但由于操作困难且结果不可靠，最终放弃了这一过程。 

磁共振成像 

使用西门子Prisma 3 T扫描仪（美国宾夕法尼亚州马尔文，西门子医疗解决方案公司）配合32通道头部线圈进行图像采集。所有功能性扫描采用血氧水平依赖梯度回波平面成像序列，其参数如下：回波时间（TE）为30毫秒，重复时间（TR）为800毫秒，翻转角（FA）为52度，视野（FOV）为220毫米，空间分辨率为各向同性2.1毫米。通过获取72层连续切片图像实现全脑覆盖，图像采集模式为交错式。相位编码方向从前到后；带宽为2290 Hz/Px；回波间隔为0.58毫秒。采用性能梯度模式和高级B0匀场模式。图像采集过程中应用了加速技术，多频带加速因子为8，GRAPPA加速因子为2。在每次功能扫描前后，使用相同坐标框架但不同参数采集了一对自旋回波场图，用于校正磁场不均匀性，这些场图的参数为TE=50毫秒、TR=8160毫秒。疼痛任务的功能扫描持续3分钟，静息态扫描持续8分钟，两种扫描顺序一致，均在基线状态和利多卡因作用状态下分别采集。在药物滴定期间还采集了一幅高分辨率T1加权解剖图像（耗时约5.5分钟），使用单次激发矢状面MP-RAGE序列，参数如下：TR=2.4秒，TE=2.15毫秒，反转时间（TI）=1秒，翻转角（FA）=8度，空间分辨率为1毫米各向同性，视野（FOV）为256毫米，采用交错式采集方式，并应用GRAPPA因子2。所有影像数据已通过OpenNeuro平台公开提供，访问链接为https://doi.org/10.18112/openneuro.ds005088.v1.0.0

行为数据的统计分析

使用IBM SPSS Statistics 29.0.2.0（美国纽约州阿蒙克市）进行数据分析采用了描述性统计方法并使用 Kolmogorov-Smirnov 检验进行正态性检验计划对符合正态分布的数据采用配对 t 检验进行分析以受试者为单位比较基线状态和利多卡因条件下的差异所有统计分析均为双尾检验显著性阈值设定为 P<0.05。

任务功能性磁共振成像的处理与分析

功能性磁共振成像数据使用FSL 软件（FMRIB，网址为 https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/ ）进行预处理设置20 秒的时间滤波截止值用于高通滤波，并使用全宽半高最大值为 4 毫米的高斯核进行空间平滑处理非脑组织去除通过 Brain Extraction Tool（BET）完成19为了更好地从非脑区域中提取大脑图像对每位受试者的分数强度和梯度阈值参数进行了轻微的手动调整功能数据通过 FSL 内的 topup 功能使用采集到的场图失真校正了 B0 不均匀性该方法估计在相反编码方向上采集的两个场图之间的磁敏感诱导失谐效应20,21运动参数通过 MCFLIRT 计算并将运动参数及其时间导数纳入模型分析一级分析中发现三次扫描中存在超过 1.5 毫米均方根的运动异常值22并在一级分析中通过建模予以考虑生理噪声校正通过 CompCor 完成23其基于从白质和脑脊液中的时间波动计算得到的特征序列。

对于疼痛任务使用包括导数在内的伽马血流动力学响应函数对神经刺激的时间进行建模两名受试者的首次疼痛刺激由于技术错误未能发生这在任务建模中得到了考虑组水平分析采用配对混合效应模型（FLAME 第二阶段）结果的组平均图在经过 Z>2 的聚类显著性阈值校正后以调整后的 P<0.05 作为阈值对多重比较进行了校正。

功能性连接处理与分析

使用Conn 工具箱对静息态数据进行了功能性连接分析。预处理包括配准（六参数刚体变换）、磁化率失真校正（b 样条插值）、切片时间校正、异常值检测、直接分割、平滑以及蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间标准化。潜在的异常扫描被定义为帧间位移超过 0.9 mm 或全局 BOLD 信号变化超过五个标准差的数据。去噪包括使用 CompCor 方法以及在每次功能扫描中回归线性趋势（两个因子）。频段滤波范围设定为 0.008–0.09 Hz。

ROI 到 ROI 的连接矩阵通过哈佛-牛津图谱中的 132 个区域两两组合进行估计（可视化展示见 Conn 官网：https://web.conntoolbox.org/ ）。基于解剖位置邻近性和相似的时间模式，使用数据驱动的层次聚类方法对感兴趣区域（ROIs）进行分组。聚类减少了由于图谱定义的 ROIs 边界划分可能存在的主观偏差，并降低了统计比较的总数（从而提高分析效能）。 Fisher 变换的双变量相关系数分别对每对 ROIs 进行估计。基于参数多变量统计，结合每个 ROI 所有连接水平的随机效应统计结果得出 ROI 层面的推断。根据连接数量进行校正后，将整体误发现率控制在 P<0.05 水平。

局部相关（LCOR）图通过计算每个体素与其邻域（半高全宽半径为 25 mm）之间所有短程连接的加权平均值来估算局部一致性。全局相关（GCOR）图则通过计算每个体素与大脑其余部分之间所有短程和长程连接的平均值来估算。LCOR 和 GCOR 是基于体素间的双变量相关系数计算得出的，相关系数通过奇异值分解的方法对归一化信号时间序列进行 64 个成分的单独估计，适用于每位受试者及实验条件。基于跨受试者的随机效应，采用多变量参数统计方法评估体素层面的假设。簇水平的结果以体素层面阈值 P<0.001 及整体误发现率 P<0.05 进行阈值设定。

结果 

受试者人口统计学特征与药物剂量 

我们共招募了27 名受试者（其中 13 名为男性），平均年龄为 31.4 岁，年龄范围为 20 至 55 岁。受试者的基本特征列于表1 中。研究过程中未发生任何不良事件。几乎所有受试者在初始给药后短时间内经历了轻微且短暂的副作用（如异常味觉、听觉改变等），但这些症状均未持续超过5 分钟，且性质上均为非进行性。所有受试者在实验结束时均报告无任何残留副作用。扫描期间没有受试者出现坐立不安或焦虑感。 

利多卡因的总剂量平均值（标准差）为1.8（0.1）mg·kg⁻¹，剂量范围为 1.7 至 2.0 mg·kg⁻¹。药物输注时间平均为 27.1（2.5）分钟，范围从 21 至 33 分钟不等，输注时间的差异主要取决于实验过程中的技术问题是否延长了实验时间。每位受试者的详细信息见补充材料表 S1。 

行为学结果 

表1列出了在无药物基线状态和利多卡因作用下完成疼痛任务后每位受试者的疼痛评分。平均疼痛评分在补充图S2中以可视化方式展示。 根据Kolmogorov-Smirnov检验的结果，疼痛强度和不适感评分均符合正态分布。每位受试者的神经刺激器刺激强度值也列于表1中。在基线状态下，疼痛强度评分的均值（标准差）为 6.8（0.8） ，而在利多卡因作用下为 6.4（1.0） ，平均评分差异为 0.44 （95% 置信区间：0.01 至 0.88，P = 0.045 ），表明利多卡因使疼痛强度略有下降。 

疼痛不适感评分在基线时为6.3（1.6） ，在利多卡因条件下为 5.7（1.7） ，平均评分差异为 0.56 （95% 置信区间：0.11 至 1.0，P = 0.016 ），显示利多卡因减轻了疼痛带来的不愉快感受。在运动警觉任务中，不同条件下的反应时间无显著差异。利多卡因与基线相比的平均差异约为 10 毫秒 ，因此未对运动反应数据作进一步分析。 

在三-back 工作记忆任务（需要注意力和执行功能）的表现中，利多卡因输注后认知表现有所下降。跨受试者 dʹ 值（信号检测理论指标）呈正态分布，因此采用配对 t 检验进行分析。 考虑到 dʹ 是一种类似 Z 分数的测量指标，在基线状态下的三-back 表现为 1.7（0.8） ，在利多卡因状态下为 1.5（0.8） ，dʹ 平均差异为 0.24 （95% 置信区间：-0.04 至 0.51，P = 0.087 ），未达统计学显著性。这些结果在补充图 S3 中进行了图形展示。 

在识别记忆任务中的表现同样显示出利多卡因引起的下降（见补充图S3）。记忆 dʹ 值分布正常，因此同样使用配对 t 检验进行分析。记忆表现方面，基线时记忆 dʹ 值为 2.2（1.1） ，利多卡因作用下为 1.7（1.0） ，平均 dʹ 差异为 0.48 （95% 置信区间：0.12–0.85，P = 0.011 ）。 

疼痛诱发的功能性MRI 脑反应 

图1展示了群体平均的与疼痛相关的脑激活差异。

与我们的主要假设一致，双侧岛叶在利多卡因作用下对疼痛的fMRI脑反应减弱。此外，在多个已知参与疼痛处理的大脑区域中也观察到了疼痛诱发反应的下降，这些区域包括：前扣带回皮层、中扣带回皮层、左侧丘脑、双侧初级躯体感觉皮层、左侧小脑、双侧壳核、右侧初级运动皮层、内侧前额叶皮层、左侧海马的一小部分，同时发现，在利多卡因作用下，双侧顶叶皮层的脑反应增强，提示该联合皮层区域的活动受到调节。所有显著激活簇的差异（基线状态与利多卡因状态对比）详见表2。

每个簇内局部最大值的更详细列表见补充表S2，该表更细致地描述了彼此邻近、可能代表不同功能区域的活动变化区域，这些区域共同形成了一个连续的激活簇。总体来看，在与感知传入刺激处理相关的神经网络（neuromatrix）中，利多卡因输注在多个脑区显著降低了与急性疼痛相关的脑活动。

功能性连接结果 

图2展示了基于全脑图谱的感兴趣区域（ROI）到ROI的功能性连接结果，以“connectome ring”形式呈现。

 

补充图S4则以矩阵形式展示了该数据 在与基线状态比较时，利多卡因作用下功能性连接总体表现为降低。利多卡因作用下功能性连接总体表现为下降。层次聚类分析识别出17个在利多卡因作用下连接性发生改变的ROI群组，相较于基线状态这些变化更为明显。详细的连接性差异及所涉及ROI的列表见补充表S3。

图3展示了这些连接性变化在大脑中的解剖分布，涵盖了同侧和对侧半球的多个区域。

其中以颞叶ROI的变化最为显著，但在额叶、枕叶、顶叶及小脑区域也观察到了连接性的改变，同时也在一些深部脑结构中如壳核、杏仁核、海马和扣带回等区域出现了连接性变化。为了与替代方法进行比较，我们在补充图S5中展示了未聚类的ROI到ROI分析所得的矩阵连接性差异，并指出这种受限更多的分析方法所识别出的连接性变化较少。

利多卡因对短程和长程功能连接模式的影响在LCOR和GCOR结果中得到了进一步描述（图4）。

补充表S4中列出了LCOR和GCOR分析中发现的连接性差异的详细列表。LCOR分析显示，在右侧下内侧颞叶存在一个局部连接性下降的区域，并延伸至小脑的一部分。GCOR分析则揭示了七个独立的簇，这些区域在利多卡因作用下表现出长程连接性的下降。为了更直观地展示LCOR和GCOR分析所基于的数据，补充图S6展示了未设定阈值的地图示例，结果显示局部相关性的相关系数在数量上显著强于全脑相关性。

讨论  

我们通过功能性磁共振成像（fMRI）观察到全身利多卡因给药对大脑功能产生了显著影响。尽管疼痛评分和记忆表现仅出现了轻微下降，但在脑活动中却观察到了显著的变化。这种变化是在没有明显镇静作用的情况下发生的，并且所有受试者在输注利多卡因期间主观感觉状态已恢复至基线水平，这表明所使用的剂量具有相对安全性。

需要指出的是，本研究中利多卡因的总剂量上限为2 mg·kg⁻¹ ，这是在机构审查委员会（IRB）审核研究方案后所允许的最大剂量。未来在更高剂量下开展的研究有可能揭示认知任务中更细致的行为学变化，甚至更显著的 fMRI 脑活动变化，但也可能带来更高的神经毒性风险。 

鉴于我们此前的研究证据表明岛叶能够区分疼痛与静息状态以及他人的研究清楚地展示了岛叶与其他疼痛处理脑区之间复杂的功能连接我们将主要分析和假设集中在岛叶上。岛叶通常被认为处于疼痛感知的辨别维度（discriminative）与情感维度（affective）交汇的位置。本研究结果表明在整个岛叶系统中疼痛诱发的功能磁共振成像（fMRI）反应存在显著差异包括左侧前岛叶（偏上部）、双侧中岛叶以及右侧后岛叶（以偏下部为主）。此外我们在初级躯体感觉皮层也观察到了双侧激活这在疼痛相关的fMRI研究中并不少见即使刺激是单侧施加的也是如此。重要的是在将利多卡因条件与基线进行比较时我们发现初级感觉区域的疼痛诱发反应在双侧均有所下降。综合来看这些结果提示利多卡因不仅影响了疼痛的感觉辨别过程还影响了其情感体验维度这一点也反映在受试者报告的疼痛强度和不适感评分的下降上。我们注意到前岛叶的功能连接性与焦虑水平相关而在MRI扫描过程中使用情绪诱发任务可导致焦虑水平升高。我们也曾在先前研究中发现当受试者经历疼痛（使用相同的神经电刺激）与静息状态相比其功能连接性的差异主要集中于中后岛叶。值得注意的是我们的功能连接分析并未进一步细分岛叶亚区因此将本研究中疼痛任务的结果与其他关于岛叶亚区连接变化的研究进行直接推论仍属推测性质。

鉴于关于全身利多卡因给药对大脑神经效应的研究数据有限，很难在研究前对利多卡因如何影响脑功能连接提出明确的预期。LCOR 和 GCOR 分析从区域层面展示了全脑功能连接是如何被利多卡因调节的。与基于感兴趣区域（ROI-ROI）的分析不同，LCOR 和 GCOR 分析并不受解剖结构（基于图谱）边界定义的限制。这两种互补的分析方法提供了一种数据驱动的方式，能够在不依赖图谱设定的解剖边界的情况下，可视化功能一致性模式的变化。底层未设阈值的 LCOR 和 GCOR 数据显示，局部相关性在数量上显著强于全局相关性。我们的研究结果表明，与仅在局部一致性中观察到一个显著变化（局限于内侧颞叶）相比，利多卡因引起的全局一致性下降更为广泛。据此我们推断，在本研究所使用的剂量下，大脑局部的功能连接性较强的基本模式仍然得以保留。

为了最大程度地提高检测基于感兴趣区域（ROI）连接性中有意义差异的能力，我们采用了数据驱动的层次聚类方法 对ROIs进行分组，综合考虑了脑区的空间位置和时间相关性。该分析显示，在解剖距离较远且功能各异的脑区之间 ，功能性连接性在利多卡因作用下出现了广泛而双侧性的下降。GCOR（全局相关性）的变化较多，而LCOR（局部相关性）的变化较少，这一结果进一步支持：在本研究使用的剂量下，利多卡因主要降低了长程功能连接性。尽管跨分析总结本质上是非定量的，但我们注意到，在聚类后的ROI分析 与GCOR分析 中，颞叶的参与具有一致性 。此外，另一种未使用聚类的ROI分析方法（由于多重比较问题统计效能受限）仍然识别出颞叶结构的功能连接性显著下降。综上所述，这些结果表明，在所给予的剂量下，利多卡因对颞叶的功能连接影响最为显著 ，相比之下其他脑区的影响较小。至于这种现象是药物本身的特性、特定剂量的作用，还是颞叶区域普遍存在的一种易感性，目前尚无定论，仍需未来研究进一步探讨。 

研究优势与局限性  

本研究采用了多项严谨的设计要素，包括：受试者内设计、基于效应室浓度模型的利多卡因给药策略，以及先进的功能性磁共振成像（fMRI）数据采集与分析技术 。此外，本研究采用单次访问设计，这一设计在招募受试者和实验流程效率方面具有明显优势。 

尽管具备上述优势，本研究仍存在一些局限性。首先，实验条件的顺序是非随机的，即所有受试者均先进行无药物基线状态下的扫描，随后再接受利多卡因作用下的扫描。由于药物可能存在残留效应，唯一的替代方案是采用两次访问的随机设计，但这将不可避免地带来受试者流失问题和配对数据不平衡的风险。我们认为当前使用的顺序设计仅在时间效应显著大于药物效应的情况下才可能导致混杂因素。然而，对于疼痛任务数据而言，这种可能性较低，因为已有研究表明，在重复的电刺激诱发疼痛后，经过超过4分钟的休息期 ，fMRI信号反应即可恢复至基线水平；而本研究中各疼痛任务区块之间间隔约为15分钟。 此外，在两次间隔小于20分钟的连续扫描中 ，我们也不预期会在静息态功能连接测量中出现系统性差异。

焦虑水平的升高是一种可能的混杂因素，可以解释功能连接性的差异，而我们在整个实验过程中并未对受试者的焦虑状态进行量化评估。然而，在这批（多数具有实验经验的）志愿者中，焦虑水平出现显著升高的可能性较低，尤其是所有受试者在实验期间及之后均未报告存在焦虑或坐立不安的情况。由于本研究为单一药物试验，我们无法将所观察到的效应明确归因于利多卡因本身，也无法将其与通过其他镇痛手段引起的中枢性功能连接变化直接区分开来。最后，我们未能测量连续的血液利多卡因浓度，这本来可以确认是否达到了稳态血药浓度。这一局限性在一定程度上被以下事实所缓解：我们严格按照已建立的药代动力学模型制定给药方案，以预测恒定的效应室浓度。药代动力学模型中的任何误差，相较于个体间存在的药效学变异性而言，其影响可能是次要的。

结论

在健康成年志愿者中，以效应部位浓度为1.5 mg·ml⁻¹给予的静脉利多卡因显著影响了功能性磁共振成像（fMRI）对大脑功能的测量，且副作用极少。利多卡因与多个通常参与急性疼痛处理的脑区（包括岛叶、扣带回、丘脑和初级感觉皮层）对疼痛刺激的fMRI反应广泛降低相关。此外，系统性利多卡因调节了全脑的功能连接性，主要表现为长程连接性的下降，其中以颞叶结构的变化较为突出。研究还观察到疼痛评分和认知任务表现的小幅但具有统计学意义的下降。这一结果与利多卡因通过影响初级感觉处理及有害刺激的高级加工过程来改变疼痛体验的机制一致。本研究为深入理解利多卡因作用下的系统级神经科学变化奠定了基础，有助于进一步优化这一重要镇痛药物的临床应用。

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