肺纤维化（PF）是两性差异的，男性的患病率和严重程度相对较高，但仍不清楚其发生机制。

2025年5月14日，中南大学周海燕、Wen Jie共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“Sexual dimorphism of lung immune-regulatory units imprint biased pulmonary fibrosis”的研究论文。该研究揭示了肺中免疫细胞基因明显的性差异，其中grancalcin（GCA）表现出显著的性别差异。

GCA是由肺部炎症加剧触发的肺浸润骨髓巨噬细胞产生的，但女性肺中富集的独特HTR2C⁺肺泡巨噬细胞群，代谢了骨髓来源的巨噬细胞并限制了局部GCA扩增。GCA作为一种新型趋化因子，与Th17细胞中的蛋白酪氨酸磷酸酶受体T型（PTPRT）结合，并通过激活ROCK1-MLC通路促进致病性肺浸润，从而加重肺纤维化。值得注意的是，GCA和Th17细胞在男性PF患者的肺活检中均大量积累，但在女性患者的肺活检中未大量积累。与单独使用吡非尼酮治疗相比，GCA中和抗体与吡非尼酮（一种治疗纤维化的处方药）联合使用，对PF效果更好。研究结果表明，肺纤维化的性别差异是由肺免疫调节单位形成的，是治疗肺纤维化的潜在靶点。

肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）包括一系列慢性、进行性和不可逆的肺部疾病，主要影响间质，导致气体交换受损、生活质量下降，最终出现呼吸衰竭和死亡。特发性纤维化间质性肺疾病是典型的、最常见的肺纤维化，该病普遍进行性发展且预后较差，中位生存期为2-5年。吡非尼酮和尼达尼布这两种抗纤维化药物可以减缓疾病进展，但临床试验均未显示出预期效果。此外，治疗期间可能会出现皮疹、胃肠道不适等副作用，导致大多数患者停药。因此，迫切需要探索其分子和细胞机制以开发更有效地治疗干预措施。

PF中的性别差异已存在很长时间。在一个国际队列中，男性参与者占患者的近70%。最近的一项研究表明，患者性别会影响PF的诊断。先前的报道表明，女性PF患者的肺功能比男性患者保留得更多，生存率更高。尽管PF的机制研究已经取得了重大进展，但对于PF性别差异的分子基础了解有限。

 

图1 PF进展期间肺免疫细胞中GCA出现明显的性别差异（摘自Cellular & Molecular Immunology）

纤维化是导致慢性炎症并最终纤维化的重复性上皮损伤，是伤口修复和组织重塑过度发生的最终结果。研究发现免疫系统在纤维化发展中起着重要作用。T细胞是健康条件下肺部的一小群细胞，与肺部炎症反应一致，PF发生期间IL-17A（一种Th17效应细胞因子）水平升高。大量研究表明，IL-17A的中和可以延缓不同小鼠纤维化模型的进展。Th17细胞是否参与PF发病机制的性别差异是一个有意义的议题。

该研究阐明了PF性别差异的机制。作者检测到雌性小鼠肺免疫细胞中的凝钙素（GCA）水平显著低于雄性小鼠。雌性小鼠肺部的GCA扩增受到雌性特异性HTR2C⁺肺泡巨噬细胞（AM）代谢重编程的限制，促进了脂肪分解，而糖酵解对GCA表达至关重要。此外，GCA作为一种新型趋化因子，通过其受体PTPRT将致病性Th17细胞募集到肺部，从而加重肺纤维化。重要的是，在PF患者中也观察到GCA和Th17细胞的性别差异性。此外，作者证明靶向GCA（GCA-NAb）的中和抗体显著减轻了雄性小鼠的严重PF病理。综上所述，性别差异性肺免疫调节单位调控肺纤维化，是治疗肺纤维化的潜在靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01293-8

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