编者按：精准医疗的不断进步为肺癌患者带来了新的希望。2025 CSCO指南关于驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗进展，涵盖了从靶向治疗到免疫治疗的多方面突破。

【医悦汇】有幸邀请到上海市东方医院（同济大学附属东方医院）周斐教授做客对话大咖栏目，深入解读本次CSCO指南中关于驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌指南更新要点，揭示当前治疗策略的优化。

医悦汇：本次CSCO指南中关于驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的诊疗有哪些更新重点？

周斐教授：在驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，今年我们进行了诸多更新。目前，肺癌领域已有9个明确的靶点，包括EGFR、ALK、ROS1、MET ex14跳跃突变、HER2、KRAS等，且针对这些靶点均有相应的靶向药物可供选择。

在本次指南修订过程中，我们收集并整合了过去一年中产生的多项重要研究成果，其中包括一些已获国家药品监督管理局（NMPA）新批准的药物。我们将这些重要证据纳入指南，一方面确保了指南的时效性，另一方面也体现了中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的本土化特色。我们特别注重纳入由中国研究者开展的研究成果，并及时将其更新至指南中。针对EGFR、ALK、ROS1等靶点，今年均有相应的更新内容。

医悦汇：对于EGFR突变伴随MET扩增的晚期非小细胞肺癌患者，在应对或延缓耐药方面有哪些值得关注的进展？

周斐教授：MET扩增确实是EGFR敏感突变患者在后线治疗中重要的耐药机制之一。以下是对第三代EGFR-TKI耐药后主要耐药机制的简要梳理。

根据耐药机制是否依赖于EGFR通路，可将其大致分为on-target耐药机制和off-target耐药机制。

On-target耐药机制是指肿瘤生长仍依赖于EGFR信号通路。此类耐药可能表现为继发性EGFR耐药突变位点的出现，如C797S或L792H，也可能表现为EGFR基因扩增。这些耐药机制均归类于on-target耐药。

Off-target耐药机制则指肿瘤生长不再依赖于EGFR信号通路。在off-target耐药机制中，MET扩增占据重要地位。整体来看，经过第三代EGFR-TKI治疗后，约15%至20%的患者会出现MET扩增。目前，我们有以下几种策略来克服这种耐药：

1.选择性MET抑制剂联合治疗

选择性MET抑制剂联合第三代EGFR-TKI是目前进展较快的策略。例如，赛沃替尼、博瑞替尼、卡马替尼等高选择性MET抑制剂与第三代EGFR-TKI联合使用后，总体有效率可达约50%，无进展生存期（PFS）约为7个月。这是目前克服MET扩增耐药的有效途径之一。

2.双特异性抗体的应用

埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体。在后线治疗中，其已展现出一定的疗效。特别是在生物标志物分析中，对于合并MET扩增或MET过表达的患者，这种双特异性抗体可能成为未来克服MET扩增继发耐药的有前景的方法。

3.抗体偶联药物（ADC）的探索

目前，针对MET的单靶点ADC或双特异性ADC（如EGFR-MET或HER3-MET）正在研发中。这些ADC药物有望成为未来克服MET扩增耐药的有效武器。

MET扩增是EGFR敏感突变患者在后线治疗中重要的耐药机制。通过选择性MET抑制剂联合治疗、双特异性抗体以及ADC药物的探索，我们有望为患者提供更有效的治疗方案。

医悦汇：对于携带罕见突变晚期非小细胞肺癌，目前有哪些进展？

周斐教授：

1.HER2突变的治疗进展

今年，我们在HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域做出了一项重要调整，即将德曲妥珠单抗上调为后线治疗的推荐方案。这一调整主要基于DESTINY-Lung05研究的中国桥接研究数据。研究结果显示，德曲妥珠单抗在中国晚期HER2突变患者的后线治疗中，有效率达到了58%，中位PFS有望超过12个月。目前，德曲妥珠单抗已获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HER2突变晚期患者的后线治疗，这标志着该领域的一个重要突破。

此外，国产靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）也在后线治疗中展现出了一定的疗效，为该领域的治疗提供了更多选择。同时，指南中还新增了两款高选择性的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这些药物在HER2突变晚期NSCLC中展现了良好的应用前景。

展望未来，针对HER2突变晚期NSCLC的治疗，我们可能需要进一步探索TKI与ADC的联合策略，以提高有效率并延长患者的PFS。这一方向值得深入研究。

2.KRAS G12C突变的治疗突破

在过去40年中，KRAS G12C突变患者的治疗进展较为缓慢。然而，今年的指南新增了两款国产KRAS G12C抑制剂——福泽雷塞和格索雷塞，用于该类患者的后线治疗。这两款药物在后线治疗中均取得了显著的疗效，有效率约为50%，中位PFS超过9个月，中位总生存期（OS）有望超过1年。

目前，针对KRAS G12C突变的治疗策略主要以联合治疗为主，包括联合化疗、其他受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，以及联合EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）。早期研究显示，这些联合策略在提高有效率和PFS方面具有一定的协同作用。然而，仍需通过大样本的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究进一步确认这些联合策略的疗效和安全性。

3.ROS1阳性患者的治疗调整

今年，我们在ROS1阳性晚期NSCLC治疗领域也进行了多项重要调整：

第一，瑞普替尼上调为一级推荐。基于瑞普替尼在去年已被NMPA批准用于相应人群治疗的事实，指南将其上调为ROS1阳性晚期NSCLC一线及后线治疗的一级推荐。这一调整体现了指南的时效性和对最新临床实践的响应。

第二，新增他雷替尼作为治疗选择。指南新增了国产ROS1抑制剂他雷替尼，作为一线及后线治疗的选择。这一推荐基于他雷替尼的TRUST-I系列研究数据，无论是在初治人群还是后线人群中，他雷替尼均展现出良好的疗效，因此被推荐为一级治疗方案。

第三，新增安奈克替尼作为一线治疗选择。指南还新增了国产ROS1抑制剂安奈克替尼作为一线治疗的一级推荐。基于其单臂注册研究数据，安奈克替尼在初治人群中的有效率超过80%，中位PFS约为17个月，显示出显著的疗效。

本次指南的修订综合了过去一年肺癌领域最重要的研究进展和药物获批情况，对HER2突变、KRAS G12C突变和ROS1阳性晚期NSCLC的治疗方案进行了全面更新。我们希望通过这些调整，为中国肺癌患者提供更标准、更规范的治疗指导，助力临床实践的优化和患者预后的改善。

医悦汇：医学转化研究对推动肺癌治疗的发展具有重要意义，此次指南更新是否纳入一些新的医学转化研究成果，这些成果对于驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌的治疗有何启示？在未来研究方向，您认为哪些领域的医学转化研究最有潜力？

周斐教授：转化研究作为基础研究与临床研究之间的桥梁，能够迅速将基础研究成果转化为临床研究的应用。只有当临床研究取得成功，才能更好地指导临床实践，服务于患者。

在驱动基因阳性肺癌的治疗领域，转化研究成果发挥了关键作用。例如，EGFR敏感突变以及ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌的治疗，相关靶向药物的研发和靶点的发现，均是转化医学成果的体现。

同样值得关注的是驱动基因阴性肺癌的转化研究应用。今年，由周彩存教授牵头完成的HARMONi-2研究，评估了PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗对比帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者中的疗效。这是一项随机、多中心的Ⅲ期临床研究，其结果显示，依沃西单抗在有效率和PFS方面均取得了阳性结果。

基于该研究的成果，今年的指南将其作为二级推荐，用于驱动基因阴性晚期NSCLC且PD-L1 TPS≥1%患者的一线治疗。这一研究的开展正是基于前期扎实的转化研究基础。

众所周知，单药PD-1在晚期NSCLC后线治疗中的有效率仅约20%。因此，前期我们开展了大量研究，探索如何提高PD-1单抗的疗效。通过转化研究发现，低剂量抗血管生成治疗能够将“冷”肿瘤微环境转化为“热”肿瘤微环境，从而与PD-1产生协同作用。

基于此，我们提出了抗血管生成治疗与PD-1联合的抗肿瘤策略，并开展了相关单臂研究，例如低剂量阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，取得了显著成果。

在此基础上，我们开展了HARMONi-2研究。依沃西单抗作为一种PD-1/VEGF双特异性抗体，能够通过PD-1和VEGF的协同作用，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而在一定程度上增强PD-1的疗效。可以说，前期扎实的转化研究为该研究的成功奠定了基础。

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