神经元蜡样质脂褐质沉积症（NCLs），又称巴顿病，是儿童期最常见的神经退行性疾病之一，其中CLN5疾病是一种罕见的晚婴型亚型，以进行性痴呆、癫痫和视力丧失为特征。尽管CLN5基因编码的溶酶体双（单酰基甘油）磷酸（BMP）合成酶已被确认，但其在代谢调控中的作用机制尚不明确。本研究通过构建新型CLN5敲除斑马鱼模型，结合多组学分析，揭示了CLN5缺陷如何通过干扰葡萄糖代谢和钙稳态驱动神经退行性病变，并鉴定出磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）作为跨物种生物标志物，为靶向治疗提供了新思路。

研究团队利用CRISPR/Cas9技术成功构建了CLN5敲除斑马鱼模型（cln5−/−），该模型表现出与人类疾病相似的关键表型，包括BMP合成减少、视网膜ON双极细胞轴突生长受损、小脑钙稳态紊乱以及运动行为异常。通过RNA测序和蛋白质组学分析，发现cln5−/−斑马鱼在发育早期即出现葡萄糖代谢通路的下调，尤其是胰岛素样生长因子（IGF）转运和糖酵解相关基因表达降低。功能实验进一步证实，cln5−/−幼虫的葡萄糖摄取能力显著下降（p<0.0001），这一现象在人类CLN5患者来源的成纤维细胞中同样存在。值得注意的是，多组学数据交叉分析揭示PHGDH在斑马鱼胚胎、成体脑组织及患者细胞中均呈现异常高表达，提示其作为CLN5疾病的潜在生物标志物。此外，研究还发现CLN5缺陷导致线粒体呼吸功能受损、自噬流障碍及神经炎症加剧，这些变化可能共同加剧了神经元的能量危机和凋亡。

图1：CLN5敲除斑马鱼模型的表型特征

在机制探索方面，研究首次将CLN5缺陷与钙信号紊乱联系起来。钙成像显示，cln5−/−斑马鱼后脑神经元钙瞬变幅度显著增加（p<0.0001），可能与CLN5与钙调节蛋白（如钙联蛋白、钙网蛋白）的相互作用缺失有关。这种钙失调可能解释了模型中观察到的癫痫样放电和过度兴奋性。此外，溶酶体-线粒体交互障碍表现为ATP合成酶亚基C（SCMAS）的积累和线粒体基础呼吸速率降低，进一步加剧了细胞的代谢压力。

基于葡萄糖代谢异常的发现，研究团队测试了二甲双胍的治疗潜力。在CLN5患者成纤维细胞中，二甲双胍处理可恢复PHGDH的正常表达水平（p<0.05），并在斑马鱼模型中改善了异常的运动行为（如尾部卷曲频率降低）。这一结果暗示，靶向代谢重编程可能缓解CLN5缺陷引发的神经功能障碍。然而，PHGDH在不同CLN5患者中的表达存在异质性，例如携带p.Arg199*纯合突变的患者表现为PHGDH下调，而其他突变类型患者则显示上调，这可能反映了基因型-表型的复杂关联。

图2：转录组分析显示cln5−/−幼虫葡萄糖代谢通路下调

研究的创新性在于建立了首个能够模拟CLN5疾病代谢缺陷的斑马鱼模型，并通过跨物种验证将PHGDH确立为NCLs的共享生物标志物。这一发现不仅为理解CLN5如何通过干扰丝氨酸代谢和脂质稳态促进神经退行性变提供了新视角，也为开发基于代谢调节的治疗策略（如二甲双胍或IGF-1通路靶向药物）奠定了基础。未来研究需在更大队列中验证PHGDH的临床适用性，并探索其是否与其他常见痴呆症（如阿尔茨海默病）的病理过程存在交集。

原始出处：

Marchese M, Bernardi S, Vivarelli R, et al. CLN5 deficiency impairs glucose uptake and uncovers PHGDH as a potential biomarker in Batten disease. *Molecular Psychiatry*. 2025. https://doi.org/10.1038/s41380-025-03043-8

Tags： Molecular Psychiatry：CLN5 缺陷如何引发神经退行？多组学分析锁定关键代谢通路与潜在靶点