背景介绍：

细菌感染，作为全球健康领域的重大挑战，显著增加了发病率和死亡率。作为地球上最古老的生命形式之一，细菌历经漫长进化，形成了高度适应性的机制，使其能够有效感知并响应环境和细胞内的变化。在检测到环境变化或细胞损伤时，细菌可迅速启动防御策略，保护自身免受伤害。针对和削弱这些细菌防御机制，成为提高抗菌治疗效果的潜在策略。

生物防御机制是生存的基石，不仅保护生物免受内外刺激，还通过维持体内平衡、促进进化适应和支持种群健康，确保生物长期生存。在抗菌治疗过程中，热休克蛋白（HSPs）是细菌的一种重要防御机制。在正常细胞中，HSPs对修复合成过程中错误折叠的蛋白至关重要，从而维持细胞健康和功能。然而，在病理情况下（如细菌感染），HSPs可能保护病原体细胞，给治疗带来挑战。细菌中的HSPs通过响应环境压力、修复受损的大分子和维持关键代谢活动，帮助维持细胞稳态。此外，它们还通过稳定蛋白质和保持其功能完整性，提高细菌的耐受能力。目前，关于HSPs的研究主要集中在光热治疗（PTT），但涉及蛋白质变性治疗（如光动力治疗（PDT）和化学动力治疗）的研究表明，这些治疗也可能诱导HSPs的表达。此外，HSPs已被认为是抗生素耐药性的主要原因之一。因此，深入了解细菌在损伤和环境刺激下激活HSP介导的防御机制的确切机制，对于开发增强抗菌效果的有效策略至关重要。

作为HSPs功能的补充，双组分系统（TCS）为细菌提供了一种精密的信号网络，用以感知和响应环境及细胞内的变化。TCS广泛存在于细菌中，通常由两个关键蛋白组成：传感激酶和响应调节蛋白。传感激酶检测外界信号并进行自我磷酸化，随后将磷酸基团转移到响应调节蛋白上，从而调控下游基因的表达，包括由σ因子系统。σ因子通过调节热休克基因的表达来控制HSPs的合成。TCS作为一种传感-调控系统，通过感知环境信号调节细菌生理和行为，而HSPs作为分子伴侣，通过确保蛋白质正确折叠和介导细胞应激反应，它们构成了细菌防御机制的重要途径。这种协同作用使细菌能够有效适应和抵御细胞内及环境挑战。

基于以上情况，吉林大学周兵帅等人提出了一种利用Au@mSiO₂-MnCO/IR780 NPs在PDT和PTT治疗期间抑制细菌的TCS活性。在NIR光照射下，这些纳米NPs能够精确调控一氧化碳（CO）释放，使细菌保持在易感状态并破坏其修复机制，从而显著提高治疗效果。其中，金纳米棒（Au rods）作为光热剂，而IR780在NIR光照射下能够产生活性氧（ROS）并发出NIR的荧光，利用其荧光性能能够实现治疗过程的实时监测。同时，ROS诱导释放的CO能够抑制TCS、σ因子系统及HSPs表达，削弱细菌的环境适应能力及自我修复能力。此外，Mn²⁺催化H₂O₂转化为O₂，缓解脓肿部位的缺氧环境，增强PDT疗效。通过削弱细菌防御机制并改善缺氧环境，该NPs在动物脓肿模型中表现出高达99.87%的抗菌效率，并实现97.3%的创面愈合面积。

图1 Au@mSiO₂-MnCO/IR780增强抗菌效果示意图。在808 nm光照射下，Au@mSiO₂-MnCO/IR780能够产生ROS和热量，能够直接导致细菌死亡。此外，这些NPs释放CO能够破坏细菌的防御机制，使其对微环境变化敏感性降低。同时，NPs催化H₂O₂产生O₂的产生增强PDT的治疗效果。

图2 CO抑制HSP70表达的机制。（A）CO处理后DEGs火山分布图（红色表示上调基因，蓝色表示下调基因，灰色表示无显著差异）。（B）CO处理后的DEGs网络分析。（C， D）下调和上调DEGs的GO富集分析。（E， F）不同NP处理后CpxA和CpxR mRNA的相对表达量。（G）不同NP处理后RpoH mRNA的相对表达水平。（H）不同NP处理后HSP70 mRNA的相对表达水平。（I）CO抑制HSP70表达、增强PDT/PTT效应的机制示意图。（p < 0.05，不同字母表示有显著统计学差异，n = 6，n为独立实验数据个数）。

总结：

本研究设计了一种基于CO的多功能纳米平台——Au@mSiO₂-MnCO/IR780，通过整合协同光治疗和气体治疗来对抗生物膜。与其他气体治疗提高治疗效果的研究相比，其关键的创新在于阐明热休克蛋白的反应机制，并有策略地通过CO干扰其激活，从而显著增强了光治疗的治疗效果。同时，Mn2⁺催化H₂O₂分解生成O₂，缓解了深部脓肿的缺氧微环境，进一步提高了PDT的疗效。此外，IR780的荧光特性实现了NPs在脓肿部位的精准成像，为光治疗提供了实时引导。基于其卓越的抗菌性能，该NPs在体外实验中实现了99.99%的抗菌效率，在体内实验中抗菌效率高达99.87%。在动物脓肿模型中，Au@mSiO₂-MnCO/IR780组的愈合面积达到97.3%，这归功于光疗与气体疗法的协同作用。这一整合策略通过破坏细菌防御机制并优化微环境，为治疗深部感染提供了一种新颖且有效的解决方案。

本研究由吉林大学董彪教授（电子科学与工程学院）、孙娇副教授（基础医学院）以及刘海鹏副主任医师（吉林大学第一附属医院）为文章的共同指导完成，周兵帅博士（电子科学与工程学院）为论文的第一作者。本研究获国家自然科学基金、吉林省自然科学基金等多个项目资助与支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jcis.2025.137724

Tags： 吉大董彪团队J. Colloid. Interf. Sci.：CO气体分子增强抗菌治疗效果——抑制细菌自我感知机制