已知泛素编辑酶A20可调节炎症和维持体内平衡，但其在急性肾损伤（AKI）中自身DNA介导的炎症中的作用尚不清楚。

2025年4月25日，四川大学华西医院邵彬、Zhang Ping、郭应强共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 上在线发表题为“A20 attenuates oxidized self-DNA-mediated inflammation in acute kidney injury”的研究论文。研究表明，氧化的自身DNA在AKI小鼠和患者的血清中积累。

这种氧化的自身DNA通过激活cGAS-STING通路和NLRP3炎性小体来加剧AKI的进展。虽然抑制STING通路仅略微减轻AKI进展，但抑制NLRP3炎性小体介导的焦亡显著减轻AKI进展并提高AKI小鼠的存活率。随后研究发现Tnfaip3（编码A20）在氧化自身DNA处理后显著上调。A20通过抑制STING信号通路和NLRP3介导的焦亡显著减轻AKI的发展。此外，A20衍生肽（P-II）还显着减轻ox-dsDNA诱导的焦亡，并改善AKI小鼠的存活和肾损伤。机制上，A20与NEK7竞争性结合，从而抑制NLRP3炎性小体。A20和P-II通过NEK7的Lys140干扰NEK7和NLRP3之间的相互作用。Lys140突变对NEK7与A20或NLRP3复合物相互作用的影响。巨噬细胞中NEK7的条件性敲除或NEK7的药理学抑制均显著挽救AKI小鼠模型。本研究揭示了A20减轻氧化自身DNA介导的炎症的新机制，并为AKI提供了一种新的治疗策略。

急性肾损伤（AKI）是一种危及生命的疾病，其特征是肾功能迅速丧失，导致高死亡率和发病率。大约13%接受第一疗程顺铂治疗的患者发生AKI。尽管初始触发因素多种多样，但AKI的病理生理学通常涉及共同的致病因素。最近在AKI中描述了几种类型的细胞死亡，据报道，多种靶向细胞死亡的策略有助于缓解AKI的进展。死亡细胞不受控制地释放危险相关分子模式（DAMPs）和促炎因子，导致继发性细胞死亡，并进一步放大组织损伤。

作为DAMP，自身DNA起源于垂死的细胞，存在于癌症、创伤和病毒感染等病理状况中。自身DNA主要由线粒体DNA、内源性逆转录元件和染色体DNA组成。细胞质DNA载量增加与免疫识别和无菌性炎症有关。胞质双链DNA（dsDNA）可通过cGAS-STING通路和黑色素瘤2（AIM2）炎性小体中的缺失来识别。cGAS-STING通路的激活通过上调I型干扰素（IFN）来激发抗病毒免疫，而AIM2激活导致gasdermin介导的裂解程序性细胞死亡，随后分泌细胞因子。氧化的dsDNA（ox-dsDNA）可以特异性地使核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复序列（NLR）的pyrin结构域包含3（NLRP3）炎性小体复合物，而不是AIM2，以加速炎症和组织损伤。这种形式的dsDNA对核酸外切酶的敏感性较低，使其对细胞外降解具有抵抗力。这种弹性形式的dsDNA能够增强胞质免疫反应。此外，高度激活的cGAS-STING轴可以进一步促进人骨髓细胞中NLRP3炎性小体的动员，独立于AIM2。总的来说，这些证据强调了NLRP3炎性小体在介导ox-DNA诱导的炎症中的重要作用。

NLRP3是细胞扰动和环境刺激的细胞质感受器，是各种刺激和感知细胞不平衡状态的关键集成点。NLRP3的激活导致包含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域（ASC）斑点的凋亡相关斑点样蛋白的组装，并形成由NLRP3、ASC和il -1β前体组成的分子平台。NLRP3炎症小体的这种组装和随后的激活可诱导caspase-1介导的消皮素D （GSDMD）裂解，导致细胞内容物释放和细胞焦亡NLRP3可被各种微生物和无菌刺激激活。该激活过程中的一个关键步骤是钾外排，这对于NLRP3炎性小体激活至关重要。在钾外排的下游，NIMA相关激酶7（NEK7）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，直接结合NLRP3，调节其随后的寡聚化和激活。因此，NEK7代表了NLRP3炎性小体激活介导的疾病的一个有前途的靶点。

作为一种泛素编辑酶，A20包含促进泛素化和去泛素化的不同结构域。既往研究表明，A20通过多种机制调节NLRP3炎性小体的激活。A20可以通过抑制NF-κB信号通路来限制NLRP3的转录合成。A20通过限制pro-IL-1β复合物的K63连接泛素化来抑制NLRP3的自发激活。此外，A20具有非催化泛素结合功能，可显着抑制NLRP3的自发激活。A20对巨噬细胞中NLRP3炎性小体的负调控可保护小鼠免受炎症性疾病的侵害。值得注意的是，降低A20的酶促抗炎功能会导致刺激依赖性NF-κB激活增加，随后AKI恶化。然而，A20在调节AKI中的具体作用尚未阐明。

研究表明，垂死细胞释放的氧化自身DNA通过介导炎症来促进AKI的进展，炎症主要依赖于细胞焦亡，部分依赖于cGAS-STING通路。A20通过抑制这些信号通路来减弱AKI。具体来说，研究结果表明A20通过与NEK7蛋白相互作用来减轻NLRP3激活，从而干扰其与NLRP3复合物的结合。这种干扰减弱了ox-DNA-NEK7-NLRP3-pyroptosis轴诱导的炎症。因此，本研究为AKI的临床治疗提供了理论依据。

图1自身DNA在AKI中被氧化并释放（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02194-y

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