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随着人口老龄化及生活方式相关疾病增多,全球癌症发病率持续攀升。疼痛作为癌症病程各阶段(从诊断、治疗到终末期)的常见症状,其理想控制仍面临严峻挑战。急性疼痛本质属于伤害性疼痛,由机械、热或化学性刺激激活外周伤害感受器,通过有髓Aδ纤维和无髓C纤维将信号传递至脊髓,经丘脑、下丘脑、网状系统及大脑皮层整合后产生痛觉。而慢性疼痛多由躯体感觉系统功能障碍或损伤引发。二者机制差异直接影响治疗靶点的选择。急性肿瘤疼痛的有效管理至关重要。疼痛控制不佳会激活交感神经系统,导致应激激素释放、心率增快、组织氧耗增加及免疫调节异常,进而增加术后并发症(如肠梗阻、心肌梗死)风险。从医疗系统层面,镇痛不足将延长住院时间、降低医疗效率及患者满意度,同时增加难治性慢性疼痛发生风险并导致阿片类药物滥用。2025年2月,Helen Laycock等人在《Anaesthesia》杂志上发表了一篇题为《Causes and management of acute oncological pain: a narrative review》的综述,系统阐述癌症患者急性疼痛的常见病因及管理策略。
疾病相关疼痛
当提及"癌痛"时,常指肿瘤直接引发的疼痛。实体肿瘤失控增殖导致了肿瘤的形成,并且这一过程还涉及癌细胞与肿瘤微环境细胞之间的相互作用。肿瘤微环境是一个复杂的生态系统,包含多种细胞类型,如免疫细胞、成纤维细胞、神经元和内皮细胞。新生的感觉神经在细胞因子、生长因子(如P物质、降钙素基因相关肽)作用下高度敏化,形成痛觉传导通路,同时通过调控免疫反应和炎症级联反应反促肿瘤生长。肿瘤解剖位置邻近神经丛(如胰腺癌、头颈部癌、宫颈癌)时,常因压迫或神经周围侵袭(癌细胞沿神经浸润)引发顽固性剧痛,此过程亦促进肿瘤转移。
副肿瘤综合征是由肿瘤间接引发的一系列异质性疾病,其机制涉及肿瘤抗原触发的免疫反应或肿瘤分泌功能性肽类/激素。此类综合征中,抗体或免疫细胞攻击周围神经系统,导致急性严重神经病理性疼痛,常见于小细胞肺癌、淋巴瘤及卵巢癌患者。特异性抗体(如抗Hu抗体、CASPR2抗体)靶向神经元结构,引发炎症、脱髓鞘或轴突变性,表现为肢体剧痛伴运动障碍或自主神经功能紊乱。治疗需结合原发肿瘤控制与免疫抑制疗法,但神经病变的进展性常使疼痛管理面临严峻挑战。
治疗相关的疼痛:放疗
放射治疗作为肿瘤综合治疗的重要手段,可能引发急性疼痛。电离辐射导致细胞DNA损伤,健康细胞因较强的修复能力优先存活,但正常组织仍可能受损。放疗毒性反应的发生与辐射剂量、照射体积及组织敏感性密切相关,其损伤可表现为早期(治疗期间)或晚期(治疗后≥90天)并发症。
早期毒性反应以高增殖组织(如黏膜、表皮)的细胞丢失为特征。口腔黏膜炎、放射性皮炎及骨转移灶"疼痛爆发"是放疗后最常见的急性疼痛类型。放射性口腔黏膜炎累及口腔、舌及咽部黏膜,病理过程分为四期:炎症期、上皮损伤期、溃疡期及愈合期,病程可持续数周至数月。重度黏膜炎不仅导致剧烈疼痛,还可引发营养摄入障碍,甚至迫使头颈部肿瘤患者中断放疗。约95%的放疗患者出现皮肤反应,轻则局部红斑,重则湿性脱屑、溃疡或坏死,肛管肿瘤及妇科肿瘤放疗患者尤其易发严重皮肤毒性,疼痛可影响治疗体位摆放,极端情况下需终止放疗。
约40%骨转移患者放疗后出现"疼痛爆发",其定义为:疼痛最剧评分较基线升高≥2分(0-10分数字评分量表)且镇痛药未减量;或镇痛药用量增加≥25%但疼痛未缓解。该现象常发生于放疗后数日内,持续约一周,机制涉及辐射诱导组织炎症(释放TNF-α、IL-1、前列腺素等)、神经支配的骨膜受到刺激、破骨细胞活化及肿瘤坏死。尽管疼痛爆发具有自限性,
但急性期需加强镇痛,而增加阿片剂量可能导致便秘、呼吸抑制等不良反应发生率上升,该风险需纳入放疗知情同意书中。目前主张预防性使用地塞米松,可有效降低疼痛爆发发生率。
治疗相关的疼痛:化疗
系统性抗癌治疗(化疗)通常与化疗相关周围神经毒性存在明确关联,该病症属于慢性进行性感觉神经损伤,其严重程度随化疗周期呈剂量累积性加重。
一些化疗药物可能与急性疼痛相关。奥沙利铂作为一种广泛应用于胃肠道癌症治疗的铂类衍生物,可导致80-90%患者出现急性冷敏感性周围神经病变,表现为手足及口咽部对低温刺激的异常敏感。该症状通常在给药后数小时内发生,持续时间可达72小时,其机制与奥沙利铂调节特定离子通道的转录过程密切相关。值得注意的是,此类急性神经反应的出现可作为预测患者后续发生更严重的慢性化疗相关周围神经病变的临床标志。
由于甲母质细胞具有快速更新特性,指/趾甲在化疗中易受药物损伤。部分指甲毒性反应可引发急性疼痛:紫杉类化疗药物(如多西他赛)常导致 甲剥离(甲板与甲床分离),若伴有甲下出血可造成剧烈疼痛;其他痛性指甲病变包括 甲下血肿(指端血管损伤性出血)及 甲周炎(甲襞组织感染性炎症)。对于出现疼痛性指甲毒性的患者,建议联合皮肤科专科医师进行多学科管理,包括局部镇痛、感染防控及创伤修复等综合干预措施。
化疗引发的部分皮肤毒性反应可伴随显著疼痛。接受5-氟尿嘧啶、卡培他滨、舒尼替尼、多柔比星或表柔比星治疗的患者可能出现掌跖红斑感觉障碍(即手足综合征),临床表现为皮肤水疱、溃疡、红斑及灼痛。此类症状在老年体弱患者中尤为棘手,疼痛可显著影响其活动能力与生活功能,常需调整抗肿瘤治疗方案。值得注意的是,伴随的感觉异常(如异常不适感)可能造成诊断混淆,因此接诊伴有皮肤改变的疼痛性化疗相关周围神经病变患者时,临床医生需将掌跖红斑感觉障碍纳入鉴别诊断。
化疗相关性黏膜炎是由多因素介导的复杂病理过程,其本质为细胞毒性药物对消化道黏膜(尤其口腔黏膜)的损伤。化疗药物通过直接破坏基底上皮细胞DNA,诱导活性氧生成,协同促炎细胞因子级联反应加剧组织损伤。溃疡形成是黏膜炎最疼痛且最具临床意义的阶段,因其暴露深层组织及神经末梢。急性黏膜炎疼痛可显著损害患者的言语、吞咽唾液、进食饮水及维持营养的能力,导致生活质量下降,甚至迫使调整抗肿瘤治疗方案。优化黏膜炎疼痛管理已被确立为核心治疗目标,这不仅关乎患者舒适度,更有助于规避脱水相关急性肾损伤等并发症,保障抗肿瘤治疗的连续性和疗效。
免疫检查点抑制剂通过激活免疫系统攻击癌细胞,但亦可能诱发健康组织(如神经)的免疫介导性损伤。此类药物引发的 神经系统免疫相关不良事件 常以疼痛为突出表现,可累及中枢与外周神经系统,具体可呈现为神经病理性疼痛(如剧烈灼痛、刺痛或电击样疼痛)。此外,重症肌无力或无菌性脑膜炎等并发症亦可伴随肌无力、头痛等不适症状。疼痛管理需采取停用免疫检查点抑制剂并启动免疫抑制治疗(如皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换,依据病情严重程度选择)。其治疗难点类似于移植物抗宿主病,即使神经症状改善,疼痛仍可能持续,部分进展为慢性疼痛综合征。早期识别与多学科协作对实现有效镇痛至关重要。
治疗相关的疼痛:手术与操作
手术及侵入性操作引发的急性疼痛具有重要临床意义,其疼痛本质是伤害性疼痛、急性神经病理性疼痛与炎性疼痛的复合体,这种疼痛反应具有独特的生物学功能——通过激活组织修复机制优化伤口愈合环境。当组织损伤发生时,复杂的细胞级联反应随即启动。皮肤作为高度神经支配的器官,其表皮层密集分布着神经元末梢纤维、角质形成细胞及免疫细胞,手术创伤可促使这些细胞释放大量促炎信号分子至局部及区域微环境,持续激活伤害感受器。
多种“微创”操作亦可引发显著急性疼痛。例如,经皮介入放射技术常用于消融肝、肺等器官的孤立转移灶。以肝转移瘤射频消融术为例,术后疼痛是常见并发症,常表现为右上腹急性局限性不适或膈肌刺激引发的肩部牵涉痛。此类疼痛通常在术后24-48小时达峰,一周内逐渐消退。疼痛强度与消融的体积、数量及邻近敏感结构(如肝包膜)密切相关。从机制而言,疼痛源于热消融对肝实质及周围神经的热损伤效应,导致局部炎症介质(如前列腺素、缓激肽)释放及伤害性感受器敏化。
移植物抗宿主病是由供体来源的免疫细胞(尤其是T细胞)攻击受体组织器官引发的病理状态,最常见于异基因造血干细胞移植后。该病主要累及皮肤、胃肠道和肝脏,并常伴随复杂且顽固的急性疼痛。皮肤型表现为疼痛性红斑或严重水疱,表皮剥脱区域因神经末梢暴露可引发灼痛或触诱发痛;胃肠道受累时,黏膜溃疡会导致剧烈腹痛、痉挛性绞痛及腹泻,其疼痛程度与肠道屏障破坏及炎性介质(如P物质)释放直接相关;肝脏受累时,则以肝内胆管损伤和胆汁淤积为特征,肝被膜牵张可引发右上腹钝痛或胀痛。其核心机制为供体T细胞通过识别宿主主要/次要组织相容性抗原激活,从而导致促炎细胞因子(如TNF-α和IL-6)的释放,进一步加剧组织损伤和疼痛。
粒细胞集落刺激因子常用于刺激中性粒细胞生成,尤其在接受化疗的患者中以降低发热性中性粒细胞减少症风险。但其显著副作用之一是急性骨痛,约20%-30%患者会出现此类疼痛。疼痛机制与骨髓微环境活性增强相关:一方面,骨髓腔扩张导致骨膜张力增高;另一方面,细胞因子生成增加(如IL-1β、TNF-α)及炎症反应引发的感觉神经刺激与敏化共同作用。疼痛好发于富含松质骨的区域,如股骨、骨盆及胸骨,虽呈一过性,但可能严重影响治疗期间生活质量。治疗方面,非甾体抗炎药通常作为一线选择,但部分患者疗效欠佳。研究提示,非镇静性抗组胺药(如氯雷他定)可通过抑制组胺介导的炎症通路减轻疼痛,或成为替代治疗选项。
儿童肿瘤相关急性疼痛
儿童与成人的肿瘤疾病谱存在显著差异:白血病、脑及脊髓肿瘤、淋巴瘤是儿童最常见的癌症类型,而成人则以乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌及肺癌为主。尽管儿童癌症发病率近50年相对稳定(约18.6/10万),但手术、放疗及化疗的进步显著提高了5年生存率。然而,这些治疗常伴随严重疼痛等并发症。
儿童肿瘤性疼痛的病因与成人部分重叠,但以治疗相关疼痛最为常见。在诊疗过程中,儿童需反复经历静脉输液港、骨髓穿刺、鞘内化疗等侵入性操作,即使使用镇静或麻醉,术后急性疼痛仍可持续存在。约50%接受化疗的儿童会出现黏膜炎相关疼痛,因其剧烈程度常需肠外阿片类药物辅助控制,并需加强口腔护理以预防继发感染。
静脉闭塞性疾病(肝窦阻塞综合征)是造血干细胞移植后的致命并发症,儿童发病率高于成人。其机制为预处理化疗损伤肝窦内皮细胞,引发细胞碎片沉积、微循环栓塞,导致肝功能异常、腹水及肝被膜牵张性疼痛。
神经病理性疼痛多由化疗药物(如长春新碱)诱发,可表现为急性神经痛或化疗所致周围神经病变,严重时可限制治疗进程。近年来,单克隆抗体(如针对神经母细胞瘤GD2抗原的抗体)在儿童肿瘤中的应用逐渐增多,但其与周围神经GD2抗原的交叉反应可能引发神经病理性疼痛,成为治疗瓶颈。
急性癌痛管理策略
急性癌痛管理需在生物-心理-社会医学模式基础上融入"肿瘤学"维度。临床实践中应全面评估患者肿瘤分期、后续治疗计划,并与肿瘤专科团队保持动态沟通,尤其在权衡镇痛方案的风险收益时需结合患者生存期与生活质量。精准疼痛评估是制定个体化多模式镇痛方案的基础。
镇痛药物是急性癌痛管理的核心。临床常采用多模式镇痛方案联合用药,其方案选择需规避"一刀切"模式,而应根据患者风险因素、治疗偏好及疼痛性质个体化制定。欧洲肿瘤学会推荐整合原发肿瘤治疗、介入镇痛技术及无创疗法的综合管理策略。自1986年世界卫生组织(WHO)发布癌痛阶梯治疗指南以来,阶梯式用药原则一直受到倡导。WHO指南近期更新后,在保留阶梯框架基础上更强调个体化综合管理,注重在确保镇痛疗效的同时最大限度降低不良反应风险。
阿片类药物是中重度急性癌痛的有效治疗手段,在肿瘤患者镇痛治疗中占据核心地位。其直接或间接影响原发肿瘤进展及转移潜能的作用引发广泛关注。基础研究显示,阿片类药物通过多种机制抑制先天性与适应性免疫系统功能:包括抑制黏液屏障分泌、降低自然杀伤细胞活性及抗原呈递能力等。值得注意的是,在急性疼痛(本身具有免疫抑制效应)状态下,镇痛剂量的阿片类药物可能通过减轻应激反应发挥免疫保护作用,故需权衡其在癌症患者中的风险效益比。临床相关性仍存争议,大规模人群研究未证实阿片类药物增加乳腺癌复发风险或长期用药的持续性疼痛患者罹患恶性肿瘤风险。基于现有证据矛盾性,现行指南支持优先选择最低有效剂量的速释剂型作为初始治疗策略。
约40%的癌痛患者存在神经病理性特征,其机制复杂,涉及肿瘤直接侵犯、神经压迫/浸润、放化疗神经损伤或术后并发症等。此类疼痛常与伤害感受性疼痛共存,联合用药疗效更佳。现有防治证据主要基于相似神经病理状态的策略外推。三环类抗抑郁药及5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂通过增强脊髓/脊髓上水平抑制性通路(提升去甲肾上腺素与5-羟色胺浓度)发挥独立于抗抑郁作用的镇痛效果。对三环类药物不耐受者,可换用度洛西汀或文拉法辛,二者对化疗神经痛显示出一定疗效。
替代方案包括加巴喷丁类药物(普瑞巴林、加巴喷丁及新型药物米洛巴林),通过调控脊髓痛觉传导与激活下行抑制通路,缓解神经元超兴奋——神经病理性癌痛的核心机制。此类药物在术后急性痛中的阿片节约效应引发关注,但系统性应用的循证支持有限。氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,通过诱导神经元超极化用于急慢性疼痛治疗,与阿片联用对儿童黏膜炎镇痛具有独特优势。
非药物治疗范畴的介入性镇痛技术为急性癌痛提供了重要补充。此类技术需在全面评估与严格筛选患者的基础上实施,方能获得理想疗效。评估要素包括:患者疼痛类型与机制、既往治疗反应、预期生存期、技术可行性及医疗资源配备等。鉴于介入操作存在并发症风险,临床决策需遵循个体化原则,审慎权衡获益风险比。
神经轴镇痛技术(硬膜外/鞘内途径)适用于阿片类药物需求递增但反应欠佳或耐受不良的癌痛患者。相较于全身给药,该途径显著降低药物剂量。对于急性癌痛剧烈暴发者,隧道式硬膜外或鞘内导管联合外置输注泵可快速缓解重度疼痛。预期生存期较长(>3个月)者,可考虑鞘内药物输注系统等植入式装置。药物选择方面,阿片类(吗啡、氢吗啡酮)联合局麻药为首选方案。此外,辅助药物(如突触前钙通道阻滞剂齐考诺肽、可乐定、氯胺酮)可通过多靶点协同减少阿片类药物用量。
周围神经阻滞技术(如椎旁阻滞、竖脊肌平面阻滞、臂丛阻滞、头颈部神经阻滞及肋间神经阻滞等)可用于缓解癌症相关疼痛。然而,其在急性癌痛中的应用证据主要基于个案报告和小规模研究,显示其可能带来一定获益。局麻药是此类阻滞的常用药物,但因作用时间短,可通过间歇推注或导管持续输注方式给药,并可联合肾上腺素、可乐定等辅助药物以延长疗效。神经毁损药物虽在部分病例中有使用记录,但因其可能引发神经炎(导致比原发疼痛更棘手的症状),通常避免用于预后良好的患者。
交感神经阻滞通过阻断介导内脏痛觉传导的交感神经通路实现镇痛。对于上腹部恶性肿瘤(如胰腺癌、胃癌、肝癌)相关疼痛,可选择性实施腹腔神经丛和内脏神经乙醇/酒精毁损,尤其适用于预期生存期较短的患者。但需注意,晚期肿瘤常因局部解剖结构破坏导致神经毁损药物扩散不均,可能影响疗效。下腹部及盆腔脏器(膀胱、前列腺、乙状结肠、直肠等)的痛觉信号主要由上腹下神经丛传导,可通过该神经丛阻滞控制疼痛。奇神经节阻滞则专门针对会阴区域疼痛。此类阻滞操作需在影像学引导下完成,传统采用X线定位,现多升级为CT引导以实现更精准的神经定位与药物注射。
针对转移性椎体塌陷或转移瘤引起的癌性骨痛,可采用以下微创介入治疗技术:椎体成形术:经皮穿刺向塌陷椎体内注入骨水泥以稳定椎体;后凸成形术:通过球囊扩张在椎体内形成空腔后注入骨水泥;射频消融术:利用交流电产热破坏肿瘤组织及痛觉神经;冷冻消融术:通过低温冷冻探针诱导肿瘤组织坏死以缓解疼痛。在治疗前,需严格筛选病理性压缩骨折或椎体转移患者,确保治疗获益大于风险
疼痛管理的心理学方法研究及临床应用:目前针对慢性疼痛的心理学干预(如认知行为疗法及其第三代疗法——接纳与承诺疗法、正念疗法等)已积累充分证据,这些方法也为急性疼痛的心理学管理奠定了基础,通常需在住院期间实施。心理评估需整合患者对疼痛的感知(如病因、性质、可控性及病程认知)、当前或既往心理健康问题(如抑郁导致的治疗动机不足、焦虑或创伤引发的灾难化思维)、疼痛相关行为与应对策略,以及药物使用风险(如自我用药倾向)等信息。评估后,应与患者协作构建急性疼痛的“生物-心理-社会”综合模型,通过动态反馈完善共识,并借助图表化解释增强患者理解与记忆。这种透明化协作模式不仅能提升医患信任与治疗依从性,还可为转诊至专科服务(如处理原有心理问题)提供依据,从而优化疼痛管理策略。
患者教育是急性疼痛心理管理的关键。通过扩展、纠正或强化患者对疼痛成因、症状、可能持续时间以及患者自身和医护人员可采取管理措施的理解,能够为其构建一个解释自身疼痛体验的认知框架。例如,讲解“战斗或逃跑”应激反应有助于患者理解生理机制、思维、情绪与行为之间的关联,从而减少对疼痛体验的潜在误判(此类误判可能加剧痛苦),并阐明为何思维与情绪既能加剧也能缓解疼痛。此外,让患者理解疼痛的功能意义,以及其在短期、中期和长期应采取(或避免)的行为策略,有助于减少恐惧回避行为。患者可能需要学习或提升现有心理技能(如自我关怀),以增强对自身思维与情绪的觉察,从而识别出灾难性错误认知或当前虽准确但无益的消极思维;同时,患者还需实践放松技巧(如腹式呼吸与想象放松法)。这些技能均可打断“战斗或逃跑”反应链,增强患者的自我掌控感,进而缓解心理困扰并促进其与医护人员及亲友的协作。
需要注意的是,心理干预的局限性在于患者的参与意愿与能力,当患者处于剧烈疼痛或癌症晚期时可能难以实施。然而,近期一项针对急性(非癌性)疼痛心理管理服务的评估显示,此类干预能有效降低住院率与住院天数且具有成本效益,但其在急性疼痛管理中的疗效仍需更多研究验证。
结论
肿瘤患者的急性疼痛成因复杂多样,可能同时或序贯发生且常相互关联。尽管疼痛的病因各异,但疼痛本身常呈现神经病理性特征且治疗难度较高。此类急性疼痛状态常出现于医疗场景中,而相关医护团队在复杂疼痛管理方面的经验有限,可能导致肿瘤患者急性疼痛控制不理想。理解病因并采取生物-心理-社会综合管理模式是实现有效镇痛的核心。文章综述的核心结论总结如图所示。鉴于急性疼痛控制不佳可能对患者的肿瘤预后产生负面影响,文章认为其优化管理应作为患者肿瘤治疗的关键组成部分。
述评
该综述系统解析了急性肿瘤性疼痛的复杂性,从肿瘤侵袭、治疗毒性(放疗疼痛爆发、化疗急性神经病变)到儿童特殊病因(如移植后肝窦阻塞综合征),突出神经病理性机制的核心地位。作者提出整合WHO阶梯治疗与介入技术(鞘内镇痛、神经毁损)的多模式框架,强调个体化策略需平衡阿片类药物免疫调节争议,并纳入心理社会评估以优化医患协作。其创新性在于突破传统药物主导模式,将疼痛控制定位为肿瘤全程管理的关键环节。
文章亮点之一在于靶向疼痛机制(如奥沙利铂离子通道效应)指导精准干预。未来可能需结合数字化动态监测(AI滴定区块链追踪)与多学科资源整合,构建“生物-技术-社会”协同的全程管理模式,以破解镇痛不足与生存质量提升的双重难题。
参考文献:
Laycock H, Ramdin C, Grayer J, Brown MRD. Causes and management of acute oncological pain: a narrative review. Anaesthesia. 2025, Suppl 2(Suppl 2):95-105. doi: 10.1111/anae.16512. Epub 2025 Jan 8.
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