免疫检查点阻断（ICB）疗法是近年来癌症治疗领域的重要突破，通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。然而，ICB疗法在不同患者中的疗效存在显著差异，部分患者能够实现长期缓解，而另一些患者则对治疗无反应。研究表明，肿瘤的转移部位对ICB疗法的响应有重要影响。例如，肝脏和骨骼转移的患者往往对ICB疗法表现出较差的响应。骨骼是许多实体瘤（如乳腺癌、前列腺癌和肺癌）常见的转移部位，且与ICB疗法的不良预后相关。然而，骨骼转移如何影响全身免疫反应以及ICB疗法的疗效，目前尚不清楚。

近日，《Cancer Cell》上发表的研究揭示了骨骼转移通过产生骨桥蛋白（OPN）的破骨细胞影响全身免疫反应，进而削弱ICB疗法的效果。研究发现，骨骼转移中的破骨细胞在肿瘤微环境的影响下，分泌OPN进入血液循环，远程抑制非骨骼肿瘤中的T细胞活性。通过阻断RANKL信号通路或直接中和OPN，可以恢复非骨骼肿瘤对ICB疗法的敏感性。这一发现不仅揭示了骨骼转移对全身免疫反应的影响机制，还为改善骨骼转移患者的ICB治疗效果提供了新的策略。

研究者首先回顾性分析了多个临床队列中接受ICB治疗的癌症患者的数据，发现骨骼转移的存在与较差的治疗效果密切相关。具体来说，骨骼转移患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著缩短，且对ICB疗法的客观反应率（ORR）较低。这些结果表明，骨骼转移可能通过某种机制削弱了ICB疗法的效果。

为了进一步探索骨骼转移对非骨骼肿瘤的影响，研究者建立了小鼠骨骼转移模型。通过将肿瘤细胞直接注射到小鼠的胫骨腔内，研究者成功建立了骨骼转移模型。结果显示，骨骼转移显著削弱了非骨骼肿瘤对ICB疗法的响应。这一现象不仅在黑色素瘤模型中观察到，还在多种其他肿瘤模型中得到了验证。

研究者进一步探索了骨骼转移影响非骨骼肿瘤免疫反应的机制。通过单细胞RNA测序和质谱分析，研究者发现骨骼转移中的破骨细胞在肿瘤微环境的影响下，分泌OPN进入血液循环。OPN通过血液循环作用于非骨骼肿瘤的微环境，抑制T细胞的浸润和活性。具体来说，OPN能够减少CD8+ T细胞的浸润，特别是前体耗竭T细胞（Tpex）的浸润，这些细胞是ICB疗法的关键靶点。

为了验证OPN在骨骼转移诱导的免疫抑制中的作用，研究者在小鼠模型中通过中和抗体阻断OPN，或通过基因敲除技术特异性地敲除破骨细胞中的OPN基因。结果显示，这些干预措施可以显著恢复非骨骼肿瘤对ICB疗法的敏感性。此外，研究者还发现，阻断RANKL信号通路可以减少OPN的分泌，从而恢复非骨骼肿瘤对ICB疗法的敏感性。

综上所述，该研究揭示了骨骼转移通过破骨细胞分泌的OPN远程抑制非骨骼肿瘤对ICB疗法的响应。这一发现不仅为理解骨骼转移对全身免疫反应的影响提供了新的视角，还为改善骨骼转移患者的ICB治疗效果提供了潜在的治疗策略。通过阻断RANKL信号通路或直接中和OPN，可以有效恢复非骨骼肿瘤对ICB疗法的敏感性，为临床治疗提供了新的方向。未来的研究可以进一步探索OPN在其他类型肿瘤转移中的作用，以及开发针对OPN的新型治疗药物。

图 该研究模式图

原始出处：

Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Apr 24:S1535-6108(25)00137-0. doi: 10.1016/j.ccell.2025.03.036. Epub ahead of print. PMID: 40280123.

Tags： Cancer Cell：骨骼转移如何削弱免疫疗法效果