近年来，随着核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎（乙肝）抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢性乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦（TMF）上市，为广大慢性乙肝患者带来新选择。我们欣喜地发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

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近日，第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）在北京国家会议中心隆重举行。会议期间，TMF长期治疗的最新研究数据公布，肝胆相照平台特邀吉林大学第一医院牛俊奇教授、南方医科大学南方医院刘智泓博士分享研究心得，现整理如下。

肝胆相照：基于III期研究中良好的疗效与安全性，TMF已在我国上市，并被纳入医保。在此背景下，开展TMF IV期研究，是出于哪些考虑？

牛俊奇教授：很荣幸我和侯金林教授共同牵头完成了TMF的III期临床试验，在此之前，我们还与丁艳华教授合作完成了该药的早期临床试验。早期及III期临床试验均充分证实，TMF在疗效和安全性方面表现优异，已获国家食品药品监督管理部门批准上市，并纳入医保，为众多患者服务。

不过，药物经审批上市并不代表对其安全性和有效性的了解已完全充分。对于特殊人群或长期治疗可能引发的安全性问题，仍需长期观察。以往许多药物在完成III期临床试验后便不再开展后续研究，而TMF则进行了较长期的观察，目标观察期达5~10年，以便发现更多潜在安全性问题。

从长期随访结果来看，不仅进一步证实了TMF的有效性，且疗效有进一步提升趋势；同时，其安全性表现良好，在肾毒性和骨安全性方面均表现优异。这表明TMF是一款优秀的乙肝治疗药物。

此外，在IV期临床试验中，研究团队纳入了一部分由TDF转为TMF治疗的病人。目前观察结果显示，这些患者在骨肾安全性方面表现更佳，这一结果令人欣慰。

肝胆相照：能否请您对TMF IV期研究进行简要介绍？

刘智泓博士：本次开展的IV期随访研究，是申办方在完成一项高质量双盲、双模拟的随机对照研究后，自愿发起的一项长期随访研究。该研究共纳入 639例受试者，计划开展为期7年的长期随访观察。

在IV期研究中，我们很高兴看到申办方保持了对研究质量、患者获益的高要求。保证了患者有免费的药物，高精度病毒定量、双光子骨密度等获益，对于疗效和安全性的评估也维持了III期药物注册研究的标准。我们相信通过这项研究，能进一步探索TMF在5~10年的长期治疗中，是否具有可靠的疗效和安全性。

我们近期受邀报告的，是这项IV期研究完成了2年后的中期分析，也就是说从III期基线开始，受试者分别接受了5年TMF，或者2年TDF后转换为3年TMF的抗病毒治疗。

研究设计

研究队列基线特征显示，受试者以青年男性为主，其HBV基因型分布与我国流行病学特征高度吻合。在IV期研究启动时，所有受试者均已完成至少3年的抗病毒治疗，肝功能复常率超过90%。

3年时基线特征

肝胆相照：TMF IV期研究5年的疗效与安全性方面有什么特点？能否请您简单介绍下？

刘智泓博士：我相信大家已经很熟悉TMF的特点了，在前期研究中，对比TDF，TMF具有相同的病毒抑制能力和更好的ALT复常率。那么治疗5年以后，我们很高兴看到，无论是初始接受TMF治疗，还是从TDF转换的患者，都维持了很好的病毒学应答率，包括以HBV DNA<20IU/mL来定义时，两组的应答率分别达到了95.2%和94.1%，而以HBV DNA<10IU/mL来定义时，两组的应答率也有近92%。

值得注意的是，治疗在第3年到第5年的治疗期间，病毒学应答率还有进一步显著的提高，这对于少部分在治疗前3年没有获得应答的患者坚持治疗给到了很大的信心。

病毒学应答率

 

另一个值得注意的是在该项研究中，5年有累计68%的患者获得了HBeAg的转阴，而且在第3~5年期间也有显著的提高。虽然说HBeAg阴转已经不是一个可以停药的治疗终点，但仍是追求功能性治愈的一个必不可少的前提条件。

作为一个替诺福韦前药，我想大家首先关注的当然是骨肾的安全性。TDF导致部分患者eGFR下降，骨质流失的问题，其实在转换为TMF一年后已经恢复得很好，这一点既往在III期研究144周的报告中已经得以证实。

目前来看，经过5年的治疗，TMF治疗的安全性是有保障的，这体现在大部分患者的骨密度增加，肾功能、血脂和体重均保持平稳，这些都是对TMF长期治疗保持安全性的重要证据。

肝胆相照：在您看来，这一研究有何意义和启示？TMF未来的研究工作，应向何处探索？

牛俊奇教授：在为期5年的IV期临床试验中，我们发现TMF展现出更为优异的安全性与有效性。无论是针对初治患者，还是由TDF转换为TMF治疗的患者群体，该药物均呈现出良好疗效与安全特性。基于此，后续有必要进一步扩大临床试验规模，并在真实世界研究中深入总结其疗效与安全性数据，以期为临床患者提供更优质、更精准的治疗方案。

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