CAR-T

CD19 CAR-T细胞疗法为复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）带来更高的治愈希望，为但超过50%的患者在接受CAR-T细胞治疗后仍会快速复发。肿瘤微环境（TME）在淋巴瘤的进展和复发中起着重要作用，包括T细胞耗竭（Tex）和免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞）的浸润。BTK抑制剂（如泽布替尼）和PD-1抑制剂（如替雷利珠单抗）已被证明可以调节TME，并可能与CAR-T细胞疗法产生协同作用。

上海交通大学医学院附属瑞金医院开展一项单中心回顾性研究，探索了R/R LBCL在接受CD19 CAR-T细胞治疗的基础上，联合根据治疗反应调整的（Response-adapted）泽布替尼和替雷利珠单抗的疗效和安全性。作者还进行了基因组学和转录组学分析，以识别与患者预后相关的生物学因素，为通过重塑免疫代谢来优化CAR-T细胞疗法提供了依据。该研究是评价无化疗方案泽布替尼+替雷利珠单抗用于CAR-T 细胞治疗 R/R LBCL 的最大队列，近日发表于《Clinical and Translational Medicine》，通讯作者为赵维莅教授和闫子勋教授。

研究方法

研究设计：该研究是一项回顾性、单中心观察研究，纳入2021年6月至2023年3月间接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者。

治疗方案：患者从白细胞分离术开始至CAR-T细胞输注后第28天接受每日320 mg的泽布替尼治疗。完全缓解（CR）的患者继续接受泽布替尼单药治疗3个月，部分缓解（PR）的患者则接受泽布替尼和替雷利珠单抗（每21天200 mg，最长2年）联合治疗，疾病稳定/进展（SD/PD）的患者接受后续抗肿瘤治疗。

评估指标：主要评估总体反应率（ORR）、完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

测序分析：对可用肿瘤样本进行DNA测序和RNA测序，分析遗传异常和TME特征。

研究结果

患者特征：共纳入54例患者，中位57岁，39%≥60岁，41%体能状态较差，70%处于Ann Arbor晚期，56%存在多部位结外侵犯，80%血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。74%为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其中包括8例双打击或三打击淋巴瘤患者。Non-GCB亚型和BCL2/MYC双表达分别占56%和44%，49%携带TP53突变。31%在白细胞分离术前接受过≥2线治疗，7%接受过自体干细胞移植（ASCT），72%为原发性耐药。在白细胞分离术时，48%的患者肿瘤肿块（单个淋巴结或融合淋巴结）最大直径（Dmax）大于4.0厘米，9%的患者的Dmax大于7.5厘米。从白细胞分离术到CAR-T细胞输注的中位时间为36天。中位随访时间为23.6个月。

疗效：第28天、3个月和6个月的ORR分别为94%、87%和80%，CRR分别为66%、80%和76%。在CAR-T治疗后第28天达到PR的15例患者中，10例患者在加入替雷利珠单抗后转化为CR。2年PFS和OS率分别为68%和76%，中位PFS和OS均未达到。

安全性：9%的患者发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到≥3级神经毒性。

遗传和转录组分析：该方案在不同遗传亚型中均有效，并且能够减轻TME中的T细胞耗竭。

TME的影响：在接受根据治疗反应调整的泽布替尼和替雷利珠单抗的患者中，非响应者（定义为3个月时SD/PD）相比，响应者（3个月时CR/PR）在CAR-T细胞治疗前的TME中T细胞耗竭标志物表达较低，而M2型巨噬细胞的表达在非响应者中更高。肿瘤直径>4.0 cm的患者TME中T细胞耗竭和M2巨噬细胞富集更显著，预后较差。TREM2⁺ M2巨噬细胞与脂质代谢相关基因（APOC1、APOE、GPNMB）表达高度相关，可能导致CAR-T细胞疗法耐药。

T细胞耗竭：在未接受泽布替尼和替雷利珠单抗治疗的患者中，非响应者表现出更高的T细胞耗竭标志物表达，而在接受治疗的患者中这种关联消失，表明该方案可有效减轻T细胞耗竭。

M2型巨噬细胞：表达TREM2的M2型巨噬细胞与不良反应相关，并且与脂质代谢相关基因的表达高度相关，这可能解释了为什么该方案未能克服M2型巨噬细胞的免疫抑制效应。

总结

1. 根据治疗反应调整的泽布替尼和替雷利珠单抗有望增强CAR-T细胞疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中的疗效，并具有可接受的安全性特征。

2.该方案独立于遗传亚型，使其更适用于临床实践中的CAR-T细胞疗法。

3.该方案有效减轻T细胞耗竭，但未能克服M2型巨噬细胞的免疫抑制效应，为重塑肿瘤微环境以优化CAR-T细胞疗法提供了依据。

4.目前正在进行一项前瞻性研究（NCT05871684），以进一步评估根据反应调整的泽布替尼和替雷利珠单抗在CAR-T细胞疗法中的应用。未来的研究需要探索如何通过调节脂质代谢来靶向TREM2+ M2型巨噬细胞，以减轻R/R LBCL的免疫抑制性TME。

参考文献

Shen R, Cao W-G, Wang L, et al. Response-adapted zanubrutinib and tislelizumab as a potential strategy to enhance CD19 CAR T-cell therapy in relapsed/refractory large B-cell lymphoma: A retrospective observational study. Clin Transl Med. 2025; 15:e70310. https://doi.org/10.1002/ctm2.70310

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