X连锁严重联合免疫缺陷病（X-SCID）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是T细胞、B细胞和自然杀伤细胞功能严重受损，由白介素2受体γ链（IL2RG）基因突变引起。目前能够恢复免疫功能的治疗选择包括造血干细胞移植（HSCT）和基因治疗；然而，由于缺乏合适匹配的供体，HSCT的临床应用受到限制。中国每年约有300名X-SCID患儿出生，发病率呈上升趋势，这凸显了开发适合中国患者群体的基因治疗方案的迫切需求。

重庆医科大学的Yunfei An/ Xiaodong Zhao教授团队联合英国伦敦大学学院的Adrian J. Thrasher教授团队在本刊发表了题为“Preclinical ex vivo IL2RG gene therapy using autologous hematopoietic stem cells as an effective and safe treatment for X-linked severe combined immunodeficiency disease”的研究论文，报告了一项针对X-SCID的临床前研究，评估了基于自失活慢病毒载体（SIN-IL2RG-LV）的基因治疗的安全性和有效性。

01 患者临床和分子特征

通过测序，研究团队在9名中国X-SCID患者中发现6种新的IL2RG基因突变。在这些患者中，有两名青少年患者的免疫表型不典型，通过分析IL-2-JAK-STAT5信号通路、T细胞增殖和T细胞受体切除环（Trecs），进一步确认了这些患者的诊断结果（图1）。

图1 X-SCID患者的临床和分子特征（原文中Figure 1）

02 载体构建与比较

研究团队构建了自失活慢病毒载体（SIN-LV），这些载体包含由EFS启动子控制转录的野生型（IL2RG.wt）或密码子优化的（IL2RG.co）IL2RG cDNA序列，并整合了突变的WPRE*。随后，这些载体被用于转染缺乏IL2RG的ED7R细胞和人类骨髓CD34+细胞中。在两种细胞中，与EFS-IL2RG.wt载体相比，EFS-IL2RG.co载体显著增加了IL2RG mRNA和CD132蛋白的表达（图2）。

图2 在人类ED7R细胞和骨髓干细胞中比较EFS-IL2RG.wt和EFS-IL2RG.co载体（原文中Figure 3）

03 X-SCID患者骨髓干细胞的IL2RG表达重建

研究团队对人类动员的CD34+细胞进行大规模转导实验，发现EFS-IL2RG.co载体能够提高CD132蛋白水平，且不降低细胞活性或纯度。此外，体内研究表明，经SIN-EFS-IL2RG.co载体转导的CD34+细胞缺乏致瘤性。最后，研究团队成功地在体外完成了X-SCID患者的CD34+细胞的转导（图3）。

图3 X-SCID患者CD34⁺细胞的成功体外转导（原文中Figure 6）

总之，利用自失活慢病毒载体（SIN-LV）进行自体造血干细胞基因治疗是一种有效且安全的治疗X-SCID的方法。该研究不仅在体外成功重建了IL2RG表达，还在体内验证了其安全性，为在中国开展X-SCID基因治疗临床试验提供了有力支持。此外，研究还强调了在中国实施新生儿筛查和基因治疗的紧迫性，以改善X-SCID患者的临床预后。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224002423

引用这篇文章：

Hu M, Xu Q, Zhang F, et al. Preclinical ex vivo IL2RG gene therapy using autologous hematopoietic stem cells as an effective and safe treatment for X-linked severe combined immunodeficiency disease. Genes Dis. 2025;12(3):101445.

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