银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，影响着全球约1.5亿的成年人与儿童，对他们的生活品质及心理健康造成了显著影响。该病的典型症状表现为皮肤上出现鳞片状斑块、红斑以及皮肤增厚。在过去的二十年中，研究者们强调了IL-23/Th17细胞介导的适应性免疫激活在银屑病发病机制中扮演的核心角色。目前，银屑病的临床治疗策略涵盖了局部应用皮质类固醇、口服甲氨蝶呤以及生物制剂的注射治疗。然而，这些治疗手段均存在一定的局限性，包括长期使用的副作用、耐药性问题以及高昂的治疗费用。因此，研发更为安全、高效且经济的银屑病治疗药物已成为当下的迫切需求。

提升MDSCs的免疫抑制活性，可能有助于抑制银屑病中Th17细胞的失衡，并促进免疫系统的重塑。有研究显示，银屑病的发病机制与免疫代谢的紊乱紧密相关，而MDSCs能够通过代谢重编程来适应环境中的营养竞争。抑制MDSCs中的糖酵解过程，能够增强其对T细胞的抑制能力。

泽漆汤（ZQT）乃一传统中药经典方剂，具备宣肺、涤痰之效用。主要用于治疗水饮内停、咳嗽且脉象沉伏之症。临床常用于治疗饮热迫肺、病位偏里之证。基于ZQT开发的复方泽漆颗粒，在银屑病患者皮损治疗方面，已显示出显著的改善效果。先前的研究揭示，ZQT通过抑制STAT3/Bcl-2/Caspase3信号通路，诱导粒细胞样髓源性抑制细胞（G-MDSC）凋亡，从而抑制非小细胞肺癌模型中的肿瘤生长，并延长生存期。

日前，一篇名为“Ze-Qi-Tang formula inhibits MDSCs glycolysis through the down-regulation of p21/Hif1α/Glut1 signal in psoriatic-like mice”的研究论文揭示了ZQT缓解银屑病的相关作用机制。

图1 论文首页

ZQT缓解了咪喹莫特（IMQ）引起的银屑病皮炎

研究者在之前的研究中运用高效液相色谱法（HPLC）对ZQT的主要成分进行了鉴定，并对其在生物体内的安全性进行了验证。此次，为评估ZQT对银屑病的作用，研究又采用IMQ处理8周龄的雄性C57小鼠，构建了IMQ诱导的银屑病样皮炎模型。随后，在实验的第一天，模型小鼠接受了胃内注射ZQT。结果显示，IMQ治疗可引发局部皮炎和全身性炎症，并伴随表皮完整性的改变及脾脏肿大。同时，IMQ的应用导致了皮肤红斑、鳞屑和厚度的增加，而ZQT治疗显著减轻了这些症状（图2A-E）。HE染色结果表明，ZQT显著缓解了表皮增生、棘层肥厚（以红色虚线标示）以及IMQ引起的角化不全（图2F-G）。

针对银屑病的研究突出了其与涉及IL-17和IL-23的适应性免疫途径的关联机制。ELISA法检测结果显示，与对照组相比，ZQT显著降低了IL-17和IL-23的分泌（图2H）。综合上述结果，证实了ZQT在缓解由IMQ诱导的银屑病皮炎方面的疗效。

图2 ZQT减轻了IMQ诱导的银屑病性皮炎

ZQT降低了银屑病样小鼠皮炎组织和脾脏中的Th17细胞和MDSCs

Th17细胞在银屑病发病机制中扮演着核心角色，这一点已经得到了确认。通过流式细胞术的分析，研究发现与野生型小鼠相比，银屑病样小鼠的Th17细胞（CD4+CCR6+）浸润数量有所增加（图3A-D）。相较于对照组，ZQT显著减少了银屑病样小鼠脾脏和皮肤病变中Th17细胞的浸润情况（图3A-D）。为了深入探究Th17细胞上聚集的因果免疫回路，研究者运用流式细胞术对与银屑病发病机制相关的免疫细胞比例进行了检测，包括MDSCs、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、调节性T细胞（treg）和自然杀伤细胞（NKs）。结果显示，与野生型小鼠相比，IMQ诱导的银屑病样小鼠中MDSCs的浸润有所增加（图3E-H），而ZQT则显著降低了这些MDSCs的积累（图3E-H）。值得注意的是，对照组与ZQT组之间的树突状细胞、巨噬细胞、treg或NKs的数量并未显示出显著差异。结果表明，ZQT通过减少Th17细胞和MDSCs的数量来缓解银屑病性皮炎的症状。

图3 ZQT降低了Th17细胞和MDSCs

ZQT增加了银屑病样小鼠银屑病皮炎组织中MDSCs的免疫抑制活性

在小鼠模型中，单核细胞样MDSCs（M-MDSCs）的表征为CD11b+Gr1+Ly6C+Ly6G−，而粒细胞样MDSCs（G-MDSCs）的表征为CD11b+Gr1+Ly6ClowLy6G+。如图4A-D所展示，G-MDSCs构成了银屑病样小鼠皮损和脾脏中的主要亚型。MDSCs的关键特征在于其免疫抑制功能。然而，过往研究指出，在银屑病患者中，MDSCs数量增加的群体表现出较弱的抑制功能。通过CFSE分析评估MDSCs的抑制功能。从ZQT组脾脏中提取的纯化MDSCs相较于对照组提取的MDSCs，在抑制T细胞方面更为有效（图4E）。此外，Western blotting和RT-qPCR分析揭示，与对照组相比，与MDSCs抑制功能相关的生物标志物，尤其是iNOS的蛋白和基因表达显著上升（图4F-G）。综上所述，ZQT提升了银屑病小鼠MDSCs的抑制功能。

图4 ZQT增加了MDSC的免疫抑制活性

去除MDSCs可消除ZQT对银屑病的治疗作用

为评估MDSCs在ZQT治疗IMQ诱导银屑病中的作用，研究采用抗gr1抗体在体内进行MDSCs的消耗。相较于同型对照组，经抗gr1治疗的银屑病样小鼠其皮损及脾脏中MDSCs比例显著下降，证明抗gr1抗体能有效消耗MDSCs。研究中，观察到与同型对照组相比，通过抗gr1抗体去除MDSCs对缓解银屑病皮炎的效果有限，这包括皮肤红斑、鳞屑、厚度及病理变化（图5A-F）。值得注意的是，ZQT缓解银屑病性皮炎的疗效因MDSCs的消耗而有所降低（图5A-F）。在抗gr1处理的银屑病样小鼠皮损及脾脏中，Th17细胞比例及IL17和IL-23的分泌亦呈现出相似趋势（图5G-N）。这些数据揭示，MDSCs可能是ZQT缓解IMQ诱导银屑病皮炎的关键靶细胞。

图5 MDSCs的耗竭消除了ZQT对银屑病的治疗作用

结论

总之，该研究证实了ZQT在缓解由IM引发的银屑病皮炎方面的疗效，其作用机制是通过抑制p21/Hif1α/glut1介导的MDSCs糖酵解，进而减少Th17细胞的分化来实现的。至于银屑病中MDSCs与Th17细胞之间的相互作用，尚需进一步深入研究。

参考文献：

Zhu Y, Chen X, Zou Y, Su L, Yan X, Zhu X, Hou Y, Liu M, Jiang W, Zou C, Chen X, Xu Z. Ze-Qi-Tang formula inhibits MDSCs glycolysis through the down-regulation of p21/Hif1α/Glut1 signal in psoriatic-like mice. Phytomedicine. 2024 Jul 25;130:155544. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155544

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