甲状腺未分化癌（ATC）是一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，其预后极差，中位生存期约为 3-4 个月。本报告报道一例 59 岁ATC患者的病例，该患者在根治性甲状腺切除术后迅速出现局部复发及肺转移。对切除的肿瘤组织进行全面的Sanger测序显示TERT启动子及BRAF V600E基因均无突变。患者术后快速复发，且被认为不适合立即手术干预。由于患者无法耐受化疗，故首先采用放疗以阻止疾病进展导致的气道压迫。放疗期间出现肺转移，但患者仍对化疗及抗血管生成治疗不耐受。免疫组化分析显示PD-L1高表达。全外显子测序（WES）显示肿瘤突变负荷（TMB）为 2.98 mut/Mb，微卫星稳定（MSS），并检出 10 个错义突变、1 个无义突变及 1 个移码插入突变，但均无对应靶向治疗药物。因此，研究人员采用替雷利珠单抗进行免疫治疗。患者颈部转移淋巴结及肺转移瘤显著消退，获得持续 14 个月的缓解，最终达到完全缓解，且未发生任何免疫检查点抑制剂相关不良事件。本案例证明，对于无法耐受化疗及抗血管生成药物安罗替尼治疗的ATC患者，二线单药免疫检查点抑制剂（ICI）治疗具有显著疗效，为ATC患者提供了可行的治疗策略。

背 景

甲状腺未分化癌（ATC）是一种罕见且高度恶性的肿瘤，占所有甲状腺癌的 1%-2%。值得注意的是，超过 90% 的患者在确诊后六个月内因该疾病死亡。ATC具有恶性程度高、进展迅速及侵袭性强等特点。临床发现时，多数患者表现为显著局部肿块、肿瘤快速生长及压迫/浸润相关明显临床症状，且常伴远端转移。在甲状腺癌中，ATC恶性潜能最高，通常就诊时已属晚期（IV期），有效治疗手段有限。通过对甲状腺癌分子生物学的深入研究，靶向治疗及免疫检查点抑制剂（ICIs）在ATC治疗中的应用日益增多。2018 年 5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E突变的晚期ATC；2020 年FDA批准帕博利珠单抗用于治疗高肿瘤突变负荷（>10 mut/Mb）肿瘤以及复发难治性或转移性实体瘤。但需指出，截至目前尚无任何ICIs获得FDA批准专门用于ATC治疗。美国甲状腺协会发布的《2021年甲状腺未分化癌管理指南》指出，对于PD-L1高表达的IVC期ATC患者，若不存在其他可靶向突变，ICIs可作为一线或后续治疗方案。本报告报道一例晚期ATC患者术后快速复发合并肺转移，通过免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗单药治疗实现完全缓解（CR）的案例，并采用全外显子测序（WES）对患者基因突变进行分析。本报告是首个探讨并验证ICI替雷利珠单抗单药治疗ATC术后快速转移患者疗效的研究。

病 例

患者女，59 岁，因甲状腺肿块迅速增大伴疼痛及吞咽困难，于 2023 年 3 月 3 日就诊于湖北十堰市太和医院。患者无呼吸道症状，甲状腺彩超检查显示双侧甲状腺多发低回声结节，左叶中部最大约 47×30×27 mm（TI-RADS 3级）。颈部CT平扫+增强示左甲状腺叶增大，呈低密度肿块伴密度不均，周边可见数处稍高密度影，最大截面约 3.1×3.9×5.0 cm，气管受压右移；双侧颈部及颌下区见稍大淋巴结，短径最大约 0.7 cm。2023 年 3 月 23 日行甲状腺全切术联合区域淋巴结清扫，术后病理示左叶及峡部鳞状细胞癌（图1A），根据 2022 年WHO甲状腺肿瘤分类归为甲状腺未分化癌（ATC）。肿瘤大小 5×3.5×2.5 cm，呈实性及囊性混合性生长，伴神经及脉管侵犯，并侵犯甲状腺被膜；中央区1枚淋巴结见癌转移，所有切缘阴性。免疫组化结果：TTF-1（少数弱+）、PAX8（大部分+）、P40（+）、P63（+）、CD56（-）、Ki-67（50%+）、P16（-）、P53（-）、CD117（-）、CD5（-）、CK5/6（+）。Sanger测序分析显示TERT基因启动子区C228T及C250T位点均无突变，BRAF基因15号外显子亦未见突变。PD-L1免疫组化检测显示综合阳性评分（CPS）约60（图1B）。2023 年 4 月 5 日（术后 2 周）行PET-CT检查，提示甲状腺术后改变伴局部代谢增高（SUV max 6.3），建议随访；颈部VI区散在淋巴结代谢增高，考虑转移可能（图2A）。患者无法耐受手术及化疗，因此对肿瘤床、转移淋巴结及淋巴引流区进行放疗。计划剂量为高危区 60 Gy/2 Gy/30 次，低危区 54 Gy/1.8 Gy/30 次，颈部VI区转移淋巴结 66 Gy/2.2 Gy/30 次（图1C）。第 17 次放疗时，患者突发胸闷、呼吸困难及呼吸窘迫。颈部CT未见新发病灶，胸部CT示双肺多发小结节，部分为新发，考虑转移（图2B）。因出现放射性口腔黏膜炎、进食减少、体重明显下降及ECOG体能状态评分为3分，患者暂无法耐受化疗。2023 年 5 月 15 日开始安罗替尼治疗，但治疗 2 个周期后出现咯血。2023 年 6 月 23 日复查胸部CT示双肺多发结节，部分为新发，考虑转移（图2C）。因患者进食增加、营养状况改善，ECOG评分恢复至 1，结合其PD-L1高表达，于 2023 年 6 月 28 日开始采用免疫治疗（替雷利珠单抗200 mg每3周一次）联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m² 第1、8天，每 3 周一次）方案。但化疗首日后患者出现3级骨髓抑制及关节疼痛，无法耐受化疗，故调整为继续单用免疫治疗。免疫治疗 2 个周期后复查胸部CT示甲状腺恶性肿瘤术后改变伴双肺多发转移瘤较前好转（图2D），后续持续单用免疫治疗药物，持续缓解 14 个月且未出现任何不良反应（图2E）。疾病进展与治疗总结见图3。

▲图1患者的病理和影像学结果

▲图2 影像结果

▲图3 案例总结

在获得患者知情同意后，送检肿瘤组织及外周血样本进行全外显子测序（WES）。胚系分析共检出 10,602 个同义突变、10,023 个错义突变及 259 个移码突变。体系突变分析涵盖体细胞单核苷酸变异（SNV）、体细胞插入缺失（InDels）、体细胞拷贝数变异（CNV）及体细胞结构变异（SV）。其中体细胞SNV分析显示 10 个错义突变和 1 个无义突变，体细胞InDel分析检出 1 个移码插入（表1）。肿瘤突变负荷（TMB）经计算为 2.98 muts/Mb，样本判定为微卫星稳定（MSS）。

▲表1 患者的体系突变

讨 论

甲状腺未分化癌（ATC）是甲状腺肿瘤中侵袭性最强、预后最差的类型。尽管ATC的病因尚未完全明确，但其发病可能与环境、遗传、激素等多因素相关。由于分化程度极低，ATC几乎不摄取碘且对化疗耐药，放射性碘治疗及传统化疗基本无效。近年来，甲状腺癌发生发展的分子机制研究取得重要进展，研究证实PAX8、抑癌基因TP53及BRAF V600E等基因突变可能在ATC发展中起关键作用。目前唯一获批用于ATC的靶向药物是达拉非尼联合曲美替尼，适用于BRAF V600E突变的晚期病例。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是ATC临床研究的热点，Zheng等人开展安罗替尼联合化疗治疗局部晚期或转移性ATC的临床试验，入组 25 例患者中 1 例达完全缓解，14 例部分缓解，客观缓解率 60%，疾病控制率 80%。研究者对PD-1/PD-L1开展了大量研究，发现多数肿瘤患者对免疫检查点抑制剂单药治疗获益有限，这主要与多数实体瘤血管异常导致的免疫逃逸有关。甲状腺癌属于"冷肿瘤"，对免疫检查点抑制剂通常反应不佳。但Shipra Agarwal团队进行了迄今最大规模的ATC队列研究，评估ATC中PD-L1表达情况，结果显示大多数ATC存在PD-L1表达，提示免疫治疗可能有效。目前针对ATC的临床研究多聚焦于免疫联合治疗，如西米普利单抗（cemiplimab）联合达拉非尼与曲美替尼（NCT04238624）、仑伐替尼联合帕博利珠单抗（NCT04171622）、阿替利珠单抗联合化疗或靶向药物（NCT03181100）等。诺华研发的PD-1人源化IgG4抗体斯巴达珠单抗（spartalizumab，PDR001）是首个在ATC中展现疗效的免疫检查点抑制剂，II期队列研究显示该药用于局部晚期和/或转移性ATC患者，总体缓解率 19%；在PD-L1 ≥50% 亚组中缓解率提升至 35%，PD-L1阳性患者 1 年生存率达 52.1%；值得注意的是，斯巴达珠单抗的疗效与BRAF V600E突变状态无关。本例患者TMB为 2.98 mut/Mb，提示肿瘤突变负荷较低，且无法耐受安罗替尼抗血管生成治疗及化疗，但基于PD-L1阳性表达及ICIs不良反应相对较轻的特点，采用免疫单药治疗获得持续缓解，目前已达完全缓解状态。可见，即使TMB较低但PD-L1高表达的ATC患者仍可能从免疫单药治疗中获益，这对无法接受化疗或靶向治疗的患者尤其有利，为临床提供了新的治疗选择。甲状腺未分化癌免疫治疗疗效评估可优先考量PD-L1表达水平。本病例对化疗及安罗替尼抗血管生成治疗均无反应，但对免疫单药治疗反应良好。需考虑患者术后曾接受放疗，是否涉及放疗联合免疫治疗的协同抗肿瘤效应尚不明确。

目前，越来越多的研究表明放疗联合免疫治疗可通过多重机制发挥协同抗肿瘤效应。放疗可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原激活宿主抗肿瘤免疫应答；同时放疗可重塑肿瘤微环境，使其由免疫抑制状态转变为免疫激活状态。Xing等人报道的案例显示，通过替雷利珠单抗免疫治疗联合放疗实现ATC肿瘤显著缩小。但本病例放疗后序贯免疫治疗是否产生协同抗肿瘤作用仍需进一步探究。

此外，全外显子测序（WES）也可能为这类患者的免疫治疗管理提供潜在线索。据研究人员所知，这是首次对ATC进行WES分析的案例，该信息可能对免疫治疗基础研究具有潜在价值。通过WES分析获得更全面的基因组学特征，发现RAS、卵泡抑素样蛋白3（FSTL3）及GON4L等基因突变可能具有重要提示意义。虽然目前暂无针对这些特定基因突变的靶向疗法，但现有研究提示其可能与免疫治疗存在潜在关联。

RAS点突变是滤泡型甲状腺癌（FTC）最常见的基因改变，约见于 40%-50% 的病例，在未分化癌及难治性甲状腺癌中也可见其存在。多项研究表明RAS突变可预示甲状腺癌更具侵袭性且预后更差。NRAS作为RAS基因家族成员，是人类肿瘤中最常出现突变的癌基因之一。在甲状腺癌中，NRAS Q61R突变是仅次于BRAF突变的最常见突变类型。NRAS基因编码的N-Ras蛋白通过RAS-RAF-MEK-ERK信号通路调控基因转录活性与细胞周期，该通路与细胞增殖密切相关。根据免疫相关基因数据库ImmPort收录的 2,483 个免疫相关基因信息，NRAS Q61R突变位列其中。最新研究发现NRAS突变与免疫治疗存在关联，该突变可诱导抗原特异性T细胞应答。然而NRAS突变在免疫治疗中的作用仍存争议。S. Byeon等人通过分析亚洲晚期黑色素瘤患者基因表达谱，探讨不同黑色素瘤亚型、基因突变与免疫检查点治疗疗效的相关性，结果显示NRAS突变与ICI耐药显著相关（P<0.05）。意大利黑色素瘤协作组（IMI）研究发现NRAS突变既不影响原发及转移性黑色素瘤特征，也不影响检查点抑制剂免疫治疗结局。而Jaeger等人通过系统回顾 16 项临床研究发现，携带NRAS突变的黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂的客观缓解率（ORR）较野生型患者更高（RR=1.28，95%CI：1.01-1.64）。上述研究结果的异质性可能与种族、疾病特征、治疗方式及合并突变等因素相关。但目前尚缺乏关于NRAS Q61R突变联合免疫治疗在甲状腺癌中疗效的研究。本病例全外显子测序检出NRAS Q61R突变且PD-L1阳性，患者对免疫检查点抑制剂治疗反应良好。NRAS Q61R突变是否可作为ATC免疫治疗的预测生物标志物，其与PD-L1表达水平及免疫治疗疗效的相关性，仍需通过基础与临床研究进一步验证。

FSTL3是一种分泌型糖蛋白，主要来源于脂肪组织、生殖系统、胰腺、肝脏、骨骼肌及胎盘，在调节糖脂代谢中起关键作用，并与肿瘤发生发展相关。此外，FSTL3与多种癌症预后及免疫治疗疗效存在关联。Chao Yang等人研究提示，FSTL3过表达可能通过促进巨噬细胞与成纤维细胞极化及T细胞耗竭，形成抑制性免疫微环境，从而促进免疫逃逸并增强对免疫治疗的敏感性；在多数癌种中，FSTL3表达水平与免疫检查点分子表达呈显著正相关。一项关于食管鳞癌免疫治疗联合同步放化疗的II期研究显示，GON4L突变与免疫相关不良事件（irAEs）发生率降低相关（P=0.036）。本病例长期使用ICIs未出现irAEs且疗效良好，是否与FSTL3表达及GON4L突变相关仍需进一步研究。

本文患者基因外显子区检出的体系突变与多种肿瘤发生相关，但其与ATC预后、免疫治疗疗效及免疫治疗不良反应的关联尚不明确。本病例术后快速复发合并肺转移，以及长期ICI治疗中未发生irAEs的现象，可能均与上述基因变异相关，但仍需进一步研究验证。

本病例报告为替雷利珠单抗免疫单药治疗ATC的临床应用提供了有限但重要的文献依据。详实的临床与WES数据为该疾病的病理机制及治疗策略提供了宝贵参考。本案例中免疫单药治疗的成功应用，提示了一种可能使具有相似特征患者获益的潜在治疗途径；完整的随访数据则为动态观察患者治疗反应提供了详细依据。但作为单病例报告，本研究的局限性在于样本量小且缺乏对照组，无法得出治疗有效性与安全性的确切结论。未来需通过更大样本量及更长随访周期的研究验证本发现，并进一步探索免疫单药治疗在ATC中的治疗潜力。

结 论

本病例报告详述一例甲状腺未分化癌（ATC）患者，其在接受根治性手术后短期内即出现复发。该患者呈现PD-L1高表达及NRAS Q61R突变，但肿瘤突变负荷（TMB）低且微卫星稳定（MSS）。由于患者无法耐受化疗及抗血管生成抑制剂安罗替尼，遂采用PD-1抑制剂替雷利珠单抗进行治疗，最终实现完全缓解。本报告通过探究并验证免疫单药治疗在低TMB、快速进展的晚期ATC中的疗效，提示该治疗方案在ATC领域值得进一步研究。

参考文献：

Chai J, Lv J, Xiong J, Chen X, Luo S, Luo Z and Luo M (2025) A remarkable and durable response to tislelizumab treatment of an anaplastic thyroid carcinoma without targetable genomic alterations: a case report. Front. Immunol. 16:1544604. doi: 10.3389/fimmu.2025.1544604

Tags： 甲状腺未分化癌未检出可靶基因咋办？还有PD-L1！高表达获益替雷利珠单抗，实现完全缓解