埃万妥单抗是一种已获批的双特异性抑制剂，可作用于EGFR和MET，用于治疗EGFR第20外显子插入（EGFRex20ins）突变的患者。最近的数据支持在既往治疗后使用埃万妥单抗治疗常见和不常见的EGFR突变。本研究分析了在疾病进展后的后续治疗方案中，在正在使用的EGFR TKI基础上联合使用埃万妥单抗所发挥的作用。研究对象为2021年10月至2024年5月期间在沙雷泽德克医学中心（SZMC）接受埃万妥单抗联合既往使用过的EGFR-TKI治疗的患者。A队列包括9例存在常见EGFR突变的患者[4例第19外显子缺失（ex19dels）、1例G719C突变、4例L858R突变]。B队列包括6例存在第20外显子插入突变的患者。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估安全性和初步疗效。

在A队列中，客观缓解率（ORR）为22%（L858R 50%，exon 19 0%），疾病控制率（DCR）为44%（L858R 100%，exon 19 0%），中位治疗持续时间（mDoT）为3个月（L858R 7.5个月，exon 19 2.3个月），中位总生存期（mOS）为6.7个月（L858R 14.4个月，exon 19 4.6个月）。在B队列中，ORR为17%，DCR为83%，mDoT为5.5个月，mOS为16.2个月。3级及以上毒性反应包括恶心、腹泻、皮疹、输液反应和血栓栓塞。

这项初步研究表明，在正在使用的EGFR-TKI基础上，于后续治疗阶段加用埃万妥单抗，对于部分特定的EGFR突变NSCLC患者可能具有潜在益处，但会导致较高的皮肤毒性。与ex19dels患者对埃万妥单抗无应答相比，EGFR L858R突变患者似乎对埃万妥单抗有更好的应答，而获得性耐药与最初的EGFR驱动突变和MET变异的缺失相关。然而，由于本研究存在局限性，这些初步发现缺乏有力证据，需要开展更大规模、前瞻性、多中心的试验来验证这些结果。

关键发现：

• 在疾病进展时，在正在进行的EGFR TKI治疗方案中加用埃万妥单抗，其疗效因突变类型而异：在EGFR L858R突变患者中，ORR为50%，DCR为100%，mDoT为7.5个月；在EGFR ex19del患者中，ORR为0%，DCR为0%，mDoT为2.3个月；在EGFRex20ins突变患者中，ORR为17%，DCR为83%，mDoT为5.5个月；

• 耐药与最初的EGFR驱动突变和MET变异的缺失相关。

已知信息与新发现：

• 已知埃万妥单抗已获批用于铂类化疗后出现EGFRex20ins突变的患者，但本研究首次提供了在疾病进展时于正在使用的EGFR-TKI基础上加用该药物的真实世界数据；

• 虽然已知EGFR-TKI不可避免地会通过各种机制产生耐药性，但本研究新发现了L858R突变和ex19del突变患者之间存在不同的治疗反应；

• 已知CHRYSALIS-2研究显示在奥希替尼治疗失败后使用埃万妥单抗联合拉泽替尼具有一定前景，而本研究补充了初步的分子进化模式数据，表明在出现耐药时会发生最初的EGFR驱动突变缺失。

研究意义及当前应做出的改变：

• 需要开展更大规模、前瞻性、多中心的试验来验证这些发现；

• 治疗策略可能需要根据特定的EGFR突变类型进行个性化调整。

研究背景

肺癌是全球范围内一种常见的恶性肿瘤，具有较高的死亡率。腺癌是最常见的组织学亚型，约占NSCLC病例的80%。值得注意的是，大约40%的患者在初诊时就已处于IV期，IV期患者的中位5年生存率在2%-3%之间。

EGFR基因的驱动突变在大约40%-60%的东南亚NSCLC患者以及10%-20%的白种人NSCLC患者中被发现。EGFR最常见的激活突变包括19号外显子缺失以及21号外显子突变，尤其是L858R突变。此外，EGFRex20ins突变约占NSCLC的2%。这些突变会导致EGFR信号通路的持续激活，促进细胞增殖和存活。虽然奥希替尼和阿法替尼对常见的EGFR突变已显示出临床疗效，但它们对存在EGFRex20ins突变的患者带来的临床获益极小。对于这些患者，ORR约为13%，中位PFS为3.4个月。莫博赛替尼之前获批用于治疗EGFRex20ins突变的患者，其客观缓解率为28%，中位DoR为17.5个月，中位PFS为7.3个月。然而，莫博赛替尼被其制造商武田制药有限公司主动撤出美国市场。这一决定是基于3期EXCLAIM-2试验的结果做出的，该试验未能达到其主要终点，即在未经治疗的EGFRex20ins突变阳性转移性非小细胞肺癌患者中，与铂类化疗相比改善PFS。

奥希替尼是一种第三代EGFR TKI，对于携带如EGFR ex19del或21号外显子L858R突变等突变的非小细胞肺癌，是一种有效且首选的治疗药物。临床数据表明，在一线治疗中，其可使患者的中位PFS达到18.9个月，中位OS达到38.6个月。尽管初始治疗可能会取得成功，但患者不可避免地会对奥希替尼产生耐药性。对奥希替尼产生耐药的最常见机制包括EGFR C797S突变的出现、EGFR基因扩增以及MET基因扩增。

埃万妥单抗是一种完全人源化的双特异性抗体，可同时靶向EGFR和MET。2021年5月，它获得了美国FDA的加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的EGFRex20ins突变的非小细胞肺癌患者。它通过多种机制发挥作用，可抑制EGFR和MET信号通路。在1期CHRYSALIS试验中，埃万妥单抗已显示出40%的ORR（95%CI：29%-51%），中位PFS为8.3个月（95%CI：6.5-10.9）。常见的不良反应包括皮疹、输液相关反应和甲沟炎。

将埃万妥单抗与其他疗法联合使用的依据源于其独特的作用机制以及在EGFR突变的非小细胞肺癌中观察到的复杂耐药模式。通过同时靶向EGFR和MET，埃万妥单抗可同时应对多种耐药机制，有可能克服单药治疗的局限性。CHRYSALIS-2研究评估了埃万妥单抗与拉泽替尼（一种第三代EGFR-TKI）联合使用，在奥希替尼和化疗后疾病进展的EGFR ex19del或L858R突变的非小细胞肺癌患者中的疗效。这种联合疗法显示出了有前景的结果，ORR为36%，DCR为58%。同时靶向EGFR的细胞外和细胞内结构域以及抑制MET的协同作用，可能为克服耐药性提供一种更全面的方法。此外，3期MARIPOSA-2试验正在研究在奥希替尼治疗后疾病进展的局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，埃万妥单抗联合铂类化疗（联合或不联合拉泽替尼）的潜力。

在这项初步的真实世界回顾性研究中，研究者评估了对于正在接受EGFR-TKI治疗方案出现疾病进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者，在其正在进行的EGFR-TKI治疗基础上加用埃万妥单抗作为后线挽救治疗的疗效和安全性。 

研究结果

患者：

对2021年10月至2024年5月期间接受治疗的15例经组织NGS鉴定为转移性EGFR阳性非小细胞肺癌患者的数据进行了回顾性分析。

这些患者被分为两个队列：A队列，由9例存在常见EGFR突变的患者组成；B队列，由6例存在EGFRex20ins突变的患者组成。表1展示了患者的人口统计学、临床及病理特征。两个队列患者的中位年龄均为65岁（范围为45-76岁），且大多数患者为女性（占67%）。73.3%的患者从不吸烟，26.7%的患者有吸烟史。总体而言，86.7%的患者ECOG体能状态评分为良好（0-1分）。

表1

在接受埃万妥单抗治疗前，A队列中有7例（78%）患者曾接受奥希替尼治疗，1例（11%）患者接受阿法替尼治疗，1例（11%）患者接受铂类化疗作为其最后一线治疗。在B队列中，4例（67%）患者接受莫博赛替尼治疗，1例（17%）患者接受铂类化疗，1例（17%）患者接受波齐替尼治疗。在接受埃万妥单抗治疗前A队列中有5例（56%）患者存在脑转移，B队列中有2例（33%）患者发生脑转移。

疗效：

缓解情况

在本研究中，A队列的ORR为22%，B队列的ORR为17%。在A队列中，9例患者中有2例（22%）达到部分缓解（PR），这2例患者均为EGFR L858R突变，且未记录到完全缓解（CR）的病例。9例患者中有5例（56%）出现疾病进展（PD），有2例（22%）疾病稳定（SD），这2例患者也均为EGFR L858R突变。在B队列中，6例患者中有1例（17%）达到PR，同样未记录到CR的病例。6例患者中有4例（67%）SD，1例（17%）PD。A队列的DCR为44%，其中EGFR L858R突变患者的DCR为100%，EGFRex19del患者的DCR为0%；B队列的DCR为83%，中位随访时间为27个月（表2）。

表2

治疗持续时间

A队列的mDoT为3个月，B队列的mDoT为5.5个月。A队列的mOS为6.7个月，B队列的mOS为16.2个月（表2）。有治疗反应的患者达到最佳缓解的时间，A队列为74天，B队列为48天。总结每位患者治疗反应的泳道图见图1。

图1

分子特征

在A队列的患者中，达到PR的2例患者（A-3和A-21）携带EGFR L858R激活突变。同样，最佳反应为SD的2例患者（A-4和A-6）也携带EGFR L858R激活突变。有趣的是，患者A-3是唯一一例在开始治疗前检测到MET扩增的患者。值得注意的是，最佳反应为PD的5例患者中有4例（A-2、A-5、A-7和A-8）在EGFR 19号外显子存在驱动突变。

在B队列中，所有患者基线均存在EGFRex20ins突变，患者B-10获得了持续25.8个月的长期PR，且在数据截止时仍在持续缓解中。该患者在开始治疗前还同时存在PIK3CA突变。此外，除了EGFRex20ins突变外还存在MYC扩增的患者B-12，经历了持续6.9个月的SD。

表3总结了在有可用数据的情况下，埃万妥单抗治疗前后肿瘤样本中的分子检测结果。

表3

在接受埃万妥单抗治疗出现疾病进展时，对患者A-3和A-4进行了液体活检。有趣的是，分析显示在疾病进展时采集的循环肿瘤DNA样本中，之前在A-3中检测到的基线EGFR驱动突变（L858R）和MET扩增已无法检测到。这些发现表明，出现并导致临床进展的耐药亚克隆很可能经历了基因组进化，丢失了最初使肿瘤对埃万妥单抗敏感的EGFR驱动突变和MET变异。

安全性：

任何级别发生的治疗相关不良事件（TRAE）见表4。大多数TRAE严重程度较低（≤2级）。疲劳是最常见的TRAE，7例患者（47%）出现该症状。6例（40%）患者出现≤2级的呼吸困难、皮疹或腹泻。皮肤干燥和恶心各占不良反应的33%（n = 5），其次是输液反应和甲沟炎，各有5例患者（33%）出现，头皮皮疹和肌肉骨骼疼痛各有4例患者（27%）出现。≥3级的TRAE包括5例皮疹（33%）、2例（13%）接受抗凝治疗的血栓栓塞（肺栓塞）、5例（33%）接受经验性抗凝治疗（每日40mg克赛）的病例、1例恶心（7%）、1例腹泻（7%）、1例外周水肿（7%）、1例口腔炎（7%）、1例头皮皮疹（7%）和1例输液反应（7%）。A队列中有37.5%（3/8）的患者、B队列中有33%（2/6）的患者出现了药物剂量降低的情况。与埃万妥单抗联合奥希替尼相比，联合波齐替尼或阿法替尼时不良事件更为常见。图2以B队列的患者B-12为例展示了不良反应情况。该患者在2个月后出现严重甲沟炎并伴有剧痛。患者接受了3周的盐酸多西环素和米诺环素治疗。起初症状有所改善，但在停用抗生素后症状恶化。接受埃万妥单抗治疗6个月后，该患者头皮出现皮疹，表现出感染伴脓液的迹象。使用外用抗生素倍他米松/庆大霉素治疗后未取得明显改善。对病变部位进行拭子培养发现存在金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。该患者接受静脉注射抗生素后症状明显改善。 

表4

图2

 讨 论 

2021年，美国FDA通过加速审批途径批准了两种药物，即埃万妥单抗和莫博赛替尼。这些药物专门靶向第20外显子，适用于患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌且携带EGFRex20ins突变的成年患者。该适应症由FDA批准的检测方法确定，且患者必须在铂类化疗后出现疾病进展。

埃万妥单抗是一种靶向MET和EGFR的双特异性抗体，其获批是基于非随机多队列CHRYSALIS试验中81例EGFRex20ins突变的非小细胞肺癌患者的数据。该研究表明，在既往接受过治疗且存在第20外显子插入突变的患者中，ORR为40%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为8.3个月。中位OS为22.8个月（范围从14.6个月到未达到）。莫博赛替尼是一种不可逆的TKI，通过与EGFR蛋白内的半胱氨酸797形成共价且不可逆的键来抑制EGFR活性，其获批是基于101研究的数据。这项开放标签多队列非随机试验纳入了114例存在第20外显子插入突变且在铂类治疗期间或之后疾病进展的非小细胞肺癌患者。研究显示，ORR为28%，中位DoR为17.5个月。中位OS为24.0个月（范围从14.6到28.8个月）。最近发表的真实世界数据也表明，这种治疗的疗效与莫博赛替尼相似。

到目前为止，尚无已发表或展示的数据评估过在接受莫博赛替尼治疗后使用埃万妥单抗的疗效和安全性，反之亦然，也没有关于联合治疗的数据。在本研究中，对于6例已经在接受莫博赛替尼治疗后疾病进展且存在EGFR第20外显子插入突变的患者（B队列），研究者在治疗方案中加用了埃万妥单抗。这些患者的ORR为17%，DCR为83%，mDoT为5.5个月。OS尚未达到。不良事件可控，最常见的是皮疹和血栓栓塞事件。33%（2/6）的患者出现了剂量降低的情况，且没有停药的情况发生。

奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI。基于FLAURA试验，它已被批准用于局部晚期非小细胞肺癌且存在常见EGFR突变（19号和21号外显子）患者的一线治疗。UNICORN试验表明，除了存在第20外显子插入突变的患者外，奥希替尼在存在不常见EGFR突变的患者中也显示出良好的疗效。对EGFR-TKI的耐药机制大致可分为EGFR依赖型（最常见的是C797S突变）或EGFR非依赖型机制（最常见的是MET扩增）。

CHRYSALIS-2研究评估了埃万妥单抗与奥希替尼（一种第三代EGFR-TKI）联合使用，在对奥希替尼联合化疗治疗后疾病进展且存在EGFR ex19del或L858R突变的非小细胞肺癌患者中的疗效。在50例可评估埃万妥单抗和奥希替尼治疗疗效的患者中，ORR为36%，DCR为58%，DoR尚未确定，安全性可控。埃万妥单抗仅在接受奥希替尼治疗后疾病进展的患者中进行过评估。目前，对于在疾病进展后联合使用埃万妥单抗和奥希替尼的安全性和疗效尚无可用数据。在本研究中，对于7例在服用奥希替尼期间疾病进展且存在常见EGFR突变的患者（A队列），加用了埃万妥单抗。A队列患者的ORR为22%，DCR为44%，中位DoR为3个月，中位OS为6.7个月。不良事件可控，最常见的是皮疹。37.5%（3/8）的患者出现了剂量降低的情况，且没有停药的情况发生。

正如最近的MARIPOSA研究所示，由于奥希替尼与其他药物联合使用时可能对存在常见突变患者的生活质量产生潜在影响，研究者对这种联合用药的安全性情况表示关注。该研究显示，接受埃万妥单抗和奥希替尼联合一线治疗的患者PFS有所改善，但生存结局数据仍缺失。

在EGFR L858R突变患者中观察到的良好治疗反应，加上在携带ex19del突变患者中缺乏持久疗效，以及通过丢失最初的EGFR驱动突变和MET变异而产生耐药性，突显了埃万妥单抗的作用机制与EGFR突变肿瘤的基因组特征之间复杂的相互作用。

本研究存在几个重要的局限性。作为一项单中心回顾性分析，它存在选择偏倚、报告偏倚和信息偏倚。基于同情用药标准的小样本量限制了统计效力和结果的普遍性，只能得出描述性的有效性结果。由于缺乏对重要混杂因素（如既往治疗、体能状态）的调整，进一步限制了对结果的解释。这些局限性凸显了需要开展更大规模、前瞻性、多中心、随机对照研究来验证我们的发现，并为这种治疗方法提供更有力的证据。

这项回顾性分析表明，对于部分特定的EGFR突变非小细胞肺癌患者，在后续治疗阶段疾病进展时，于正在进行的EGFR-TKI治疗方案中加用埃万妥单抗可能具有临床益处。携带EGFR L858R突变的患者似乎比携带ex19del突变的患者对埃万妥单抗有更好的反应。在EGFRex20ins突变患者中联合使用埃万妥单抗和莫博赛替尼，安全性可控且疾病控制率前景良好。在奥希替尼治疗后疾病进展时加用埃万妥单抗耐受性良好，疗效与单独使用奥希替尼时相当。

然而，由于本研究存在局限性，对这些发现应谨慎解读，未来需要开展大规模、前瞻性、多中心且具有全面分子谱分析的试验，以便为在后续治疗阶段疾病进展时于正在进行的EGFR-TKI治疗中加用埃万妥单抗所产生的影响提供有力证据。

参考文献：

Krayim, B., Kian, W., Spector, M., Granot, I., Dudnik, J., Nissim, M., Kahala, D., Remilah, A., Bogot, N., Kornev, G., Asna, N., Peled, N., & Roisman, L. (2025). Amivantamab as a salvage therapy post-EGFR-tyrosine kinase inhibitor failure in patients with mutated EGFR non-small cell lung cancer. Translational Lung Cancer Research, 14(3), 707-717. doi:10.21037/tlcr-24-617

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