感觉神经是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，它向中枢神经系统传递重要信息，并通过免疫监视调节肿瘤的进展。大脑处理的传入活动可使大脑回路敏感并影响宿主行为。外周感觉信号（如 TME 中神经肽的释放）可驱动肿瘤免疫反应的表型变化，如衰竭标志物增加和效应细胞活性受抑制，从而促进癌症进展。2025年1月，Andre A. Martel Matos等人在《Trends in Cancer》上发表了一篇题为《Sensory neurotransmission and pain in solid tumor progression》的综述。在本综述中，作者及其团队系统地阐述了感觉神经系统在实体肿瘤中的关键作用，着重探讨了癌痛经感觉神经传导的重要通路，同时讨论了癌痛在肿瘤发生发展中的作用及其干预策略。此外，本文提出神经肿瘤学这一新兴课题，从肿瘤与神经发生发展的交互作用中寻找新的治疗靶点及临床应用，这或为肿瘤患者提供新的治疗希望。

背景

在实体肿瘤的发生发展中，外周神经的作用尤为明显。同样地，与肿瘤诊治相关的生理和心理压力会引发全身性的交感神经激活。鉴于神经系统与压力的关系，迄今为止的研究重点一直集中在自主神经系统上。然而，疼痛也被认为是癌症的标志。感觉神经元种类繁多，在目的组织中（如皮肤、乳房、口腔等），大部分外周神经末梢存在可以编码疼痛刺激的感觉神经元。这些感觉神经元还可以通过将神经肽释放到肿瘤微环境（TME）中来调节肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞，从而介导传出信号。

癌症对外周感觉神经元以及其伤害性信号传导的影响已经在癌痛的背景下研究了几十年。治疗前疼痛已被证明是预后不良的标志之一。例如，在>70%的口腔鳞状细胞癌（SCC）患者和40%的皮肤鳞状细胞癌（SCC）患者以及至少20%的非小细胞肺癌患者中报告了治疗前疼痛，并且认为其可用于预测局部晚期疾病和周围神经浸润。此外，使用临床前癌症疼痛模型的实验已经鉴定了许多从肿瘤细胞释放的神经活性介质，并阐明了在癌痛背景下伤害性信号传导的影响。

近年来，研究重心已经转移到感觉神经系统对癌症和免疫的影响。最新研究显示，感觉神经元在肿瘤进展、治疗反应（包括免疫策略）以及肿瘤微环境（TME）中发挥关键作用。在此，我们总结了感觉神经系统在肿瘤微环境（TME）中的作用，重点关注原发肿瘤部位产生的疼痛，并讨论疼痛作为感觉神经活动的功能输出是否可用于改善癌症预后的治疗策略。

癌症疼痛的临床和临床前评估

癌症患者可以在治疗前报告疼痛，这往往直接由肿瘤引起。治疗前癌症疼痛在骨、口腔和胰腺癌中最常见，并且可以指示神经周围浸润和肿瘤的进展。例如，腹部或腰部的牵涉性疼痛被认为是胰腺癌和卵巢癌等内脏癌晚期进展的指标。对于原发性肿瘤诱发疼痛的驱动因素，有许多假设，如肿瘤肿块压迫、周围组织坏死、肿瘤分泌的介质和神经损伤。然而，这些因素并不适用于所有癌症类型;如，人乳头瘤病毒（HPV）衍生的头颈癌比HPV阴性的头颈癌疼痛更轻。此外，皮肤密集地受感觉神经支配，特别是伤害感受器，但是黑色素瘤和皮肤基底细胞癌中疼痛的患病率却是最小的。疼痛的强度可用于临床鉴别皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌，这表明肿瘤细胞类型或起源细胞在疼痛的激活中起重要作用。不幸的是，癌症相关疼痛的评估最常在治疗后开始（例如，手术、化疗、放疗），考虑到这些手术后经常出现的组织损伤。因此，在诊断早期跟踪癌症疼痛可以为治疗策略提供进一步的信息和改进。

治疗前原发性肿瘤疼痛与复发之间的关系尚未探讨。由于在癌症治疗期间常规使用镇痛药物，因此确定靶向疼痛是否足以减缓癌症进展对患者来说具有挑战性。并且标准治疗范例（例如，手术、放射）对局部感觉神经传导影响明显。此外，阿片类药物仍然是目前癌症相关疼痛的治疗方案，尽管有充分的证据证明其具有免疫抑制作用，这引起了人们对它们可能干扰免疫检查点抑制剂（ICI）等免疫抑制策略疗效的担忧。当前正在探索直接针对感觉神经系统的替代策略用于慢性癌症疼痛。通常用于医疗美容的肉毒杆菌神经毒素（BoNT）已成为癌症治疗后的潜在干预措施，因为有证据表明它们可以抑制神经肽从外周末梢释放;然而，迄今为止，不同癌症类型的临床结果尚未确定。

神经系统如何发出癌痛信号：顺向和逆向传播

感觉神经元在结构上是假单极的，具有（i）支配由椎骨水平组织的躯体和内脏外周组织的外周投射，和（ii）延伸到脊髓和/或脑干中的中央投射。包含遗传物质的细胞体被安置在位于脊柱内的称为神经节的双侧集群中（背根神经节）、中颅窝的底部（三叉神经节）或颈静脉窝（结节和颈静脉神经节），如图1。感觉神经元的一个关键特征是它们能够从外周输入产生动作电位，该外周输入可以在两个方向上传输，称为顺向传播和逆向传播。两种类型的电信号都显示出对癌症疼痛和肿瘤进展的影响。我们对它们进行独立审查，因为每种定向传播都涉及影响肿瘤进展和癌症疼痛的不同机制。

图1.解剖学概述感觉神经支配和肿瘤微环境（TME）中的癌分泌致痛触发。

癌性疼痛的传入（顺向）信号

在健康状况下，伤害性信号是保护性的，它允许机体对破坏性刺激的反应。然而，在肿瘤生长过程中，TME中的伤害感受器可能变得易敏或损害，导致异常的感觉信号传导。目前关于癌痛病因学的理论，公认的是由于肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞分泌的介质直接激活或致敏TME附近的初级传入伤害感受器。癌症释放的介质主要是通过分泌组学和蛋白质组学鉴定，并且基于感觉神经元活性测定、急性伤害性行为测定和受体药理学（全部主要在啮齿动物中），这些都与癌症疼痛通路有关。许多综述已经讨论并图示了能够激活支配TME的感觉神经元的多种介质。然而，很少有研究转化为有针对性的临床选择。目前在肿瘤进展相关的TME研究中，感觉神经元致敏机制最复杂，并且最新研究发现，感觉传入活动响应于癌症分泌的细胞外囊泡（EV）和神经营养因子。

细胞外囊泡和miRNA

细胞外囊泡含有蛋白质、核酸（即，DNA、miRNA、rRNA）和脂质，所有细胞均可以产生，并能够作为细胞间通讯的手段。近年来，尽管涉及的神经元类型（即，交感神经的）尚未阐明，但是EV已经被认为是神经侵袭的内在驱动力。目前对囊泡内容物的研究揭示了部分伤害感受相关蛋白，如细胞间粘附分子1（ICAM-1）和补体成分5a（C5a）。此外，在口腔癌的研究中，当下的主要焦点是microRNA（miRNAs）。当从口腔SCC细胞培养基中分离的EV在注射到后爪的无毛皮肤中时能够诱发伤害性行为，而口腔鳞状细胞癌介质的EV耗竭消除了伤害性行为。来自转移性口腔癌患者肿瘤组织的RNA测序数据揭示了可能与伤害性信号传导相关的基因，其转录本被预测存在于外泌体中。口腔鳞状细胞癌EV含有高水平的miRNA，特别是miR-22和miR-221，这些miRNA以前与非癌症疼痛有关。此外，来自p53缺陷型口腔鳞癌细胞系的外泌体被证明能够驱动三叉神经元的再生表型，这种作用被舌神经去神经支配所减弱。然而，该研究并没有评估疼痛行为。值得注意的是，许多研究使用了非原位移植模型和遗传修饰的细胞系，这可能会影响结果的可翻译性。

神经营养性因子

神经营养因子（如神经生长因子NGF和脑源性神经营养因子BDNF）能够促进神经突触生长、神经元细胞分化和有丝分裂后存活。此外，神经营养因子及其受体原肌球蛋白受体激酶（即TRKA、TRKB）可驱动TME的神经重塑并增加神经侵袭。癌细胞分泌的NGF和BDNF可以使感觉神经元敏感，这有助于感觉神经递质P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）释放到肿瘤中。因此，抗NGF治疗能够一定程度上减弱转移性癌症疼痛和骨癌疼痛动物模型中的疼痛行为。BDNF和相应的TRKB与肿瘤进展和肿瘤诱发的疼痛有关。在异种移植口腔SCC的动物模型中，注射抗BDNF减轻了机械性异常疼痛，TG组织中的TRKB敲低减弱了机械性异常疼痛并增加了食物摄入。当前的研究不能排除神经元释放的BDNF的作用，并且在这些研究中，神经元释放的BDNF可能有助于伤害的增加。

癌痛传出（逆向）信号传导：对肿瘤进展和免疫的影响。

最近，感觉神经元与肿瘤进展有关，研究的重点是表达瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）的感觉神经元亚群（表一）。TRPV1被认为是一种多模态疼痛传感器，在发育过程中作为大多数伤害性神经元的胚胎标记物。TRPV1的表达在成年期被限制在编码伤害性热感觉的无髓鞘肽能神经元的特化群体中。有证据表明，TRPV1表达的伤害感受器可以被广泛的促炎介质、EV和缺氧TME激活。这些神经元也可以通过经由其它感觉神经元受体（例如PAR2）的信号传导而增强。一旦激活，表达TRPV1的伤害感受器可以释放神经肽和谷氨酸进入脊髓和外周。传出感觉信号中研究的主要神经肽是CGRP和SP。有两种提出的感觉神经肽释放机制：（i）电脉冲向索马的传播，其一旦聚集在锋电位起始区，将触发向大脑传播的动作电位放电（顺向）以及向后朝向外围终端（逆向信号传导），导致两个末端的潜在囊泡释放，和（ii）在传入终末的大量细胞质中局部升高的Ca2+内流不依赖于足以释放囊泡的动作电位的产生（图二）。

续表

表1.2020-2024年啮齿类动物模型中感觉神经元对肿瘤生长和相关免疫应答的影响

CGRP信号传导通过促进癌细胞中的细胞保护性自噬直接与增加的肿瘤生长相关，并通过肿瘤相关免疫应答间接与增加的肿瘤生长相关。有两种CGRP亚型; αCGRP来源于CALCA基因，存在于中枢和外周神经系统中，βCGRP来源于CALCB基因，主要存在于肠神经系统中。有一些证据表明CGRP的非神经元来源;然而，它们的生物学相关性仍未确定。这两种异构体在外周组织中作为有效的血管扩张剂，并可根据环境发挥促炎或抗炎作用。由于CGRP表达神经元构成感觉传入神经支配的大部分，CGRP信号传导已成为头颈癌原位小鼠模型的主要焦点。近年来的研究一致认为，肿瘤分泌的介质可触发支配TME的感觉神经释放CGRP，导致肿瘤生长加快；胚系Calca基因敲除，舌神经去神经或者用CGRP受体拮抗剂治疗，显著减缓了肿瘤生长，增加了肿瘤淋巴细胞的浸润，并减少了CD8 T细胞中的耗竭标志物。类似地，在原位同基因移植黑色素瘤模型中，使用Trpv 1-cre/DTA（白喉毒素A链）或全身性树脂毒素（RTX）治疗的伤害感受器消融减缓了B16 F10肿瘤生长。这些治疗组还显示细胞毒性免疫细胞（包括CD4和CD8 T细胞）的发生率增加，调节性T细胞和髓源性抑制细胞的丰度降低。头颈癌和黑色素瘤患者的单细胞RNA测序显示，CD8+ T细胞中编码CGRP受体组分的RAMP1升高，这与对免疫检查点阻断的反应性降低有关。除了免疫系统，CGRP受体也在肿瘤细胞上被鉴定，最近的证据表明CGRP支持肿瘤细胞在低葡萄糖环境中存活。胰腺癌中感觉神经元释放丝氨酸的类似机制已经被提出，并且进一步表明TME中癌症相关神经和癌症代谢之间的联系。FDA批准的靶向RAMP 1-CGRP轴的药物，包括现有的偏头痛治疗，可以重新用于减轻CGRP的免疫调节作用和对癌症代谢的影响，这是一种有前途的增强免疫监视的治疗方法。

图2.感觉神经肽释放的两种可能机制

SP也与过敏原相关的感觉神经元诱导的免疫应答有关，但神经元SP信号传导对肿瘤免疫的影响尚不清楚。SP已经直接通过癌细胞上的NK1R受体与增加的肿瘤增殖、迁移和炎症微环境相关联，尽管这些效应中的大多数是在使用SP拮抗剂的体外研究中观察到的。Sinah等人证明，使用全身RTX治疗的出生后TRPV 1+纤维消融也导致诱导型胰腺癌模型中胰腺上皮内瘤变（PanIN）病变发展受损，并提出了一种机制，其中感觉神经元释放的SP可通过NK 1-R受体辅助病变增殖。值得注意的是，在乳腺癌的4 T1原位小鼠模型中，在肿瘤接种前RTX诱导的全身去神经支配并没有显著改变肿瘤内SP浓度，这表明存在大量的非神经元来源的SP。例如，在人成纤维细胞、角质形成细胞和免疫细胞中检测到SP，并且在慢性炎症期间其表达水平在上皮细胞和巨噬细胞中增加。此外，SP是由TAC1基因编码的剪接变体，其也可以经历翻译后加工以产生神经激肽A、神经肽K和神经肽Y，后者在交感神经元中高度表达。这些不同的来源使得SP的选择性遗传靶向具有挑战性。

表达TRPV1的感觉神经信号传导也显示出抑制肿瘤进展，这部分是由于消除病原体和癌细胞所需的神经源性炎症反应。此外，慢性炎症与癌症的发生、生长、进展以及对癌症治疗的反应相关。在同基因小鼠乳腺癌模型中，表达TRPV1的感觉神经元的激活显示出减少乳腺癌转移和增强CD8+ T细胞的肿瘤内募集。尽管感觉神经元也被证明可以驱动乳腺肿瘤细胞的体外迁移行为和体内转移潜力，但这些差异结果被认为是由于颈静脉和结状神经节的辣椒素敏感迷走传入纤维的丢失;外科迷走神经切断术也导致乳腺癌转移增强。然而，迷走神经不被认为向颈部以下的躯体组织提供感觉神经支配。鉴于啮齿动物模型中乳房脂肪垫的解剖位置，迷走神经切断术和全身TRPV1纤维消融可能导致全局间接效应。此外，在人类中，对黑色素瘤活检的回顾性计算机分析显示，肿瘤内感觉神经元相关基因表达的增加与生存率的提高有关。重要的是，感觉神经元基因组物质不位于TME内，因此在外周中检测到的神经元相关基因可能不是神经起源的。在B16 F10黑色素瘤模型中，发现感觉神经元活性抑制后肿瘤生长和血管生成加速。相反，NaV1.8感觉神经元的激活增强了CD4和CD8 T细胞的募集，并减少了T细胞的耗竭;然而，神经靶向后细胞毒性免疫细胞浸润到肿瘤中的程度限制了该模型的生物学有效性。

TME中肿瘤-脑回路对伤害性信号的响应

中枢神经系统（例如，大脑）在触发压力和创伤反应中是重要的，因为它在解释来自环境的输入和调节自主神经系统中起着主导作用。应激已被证明强烈影响肿瘤进展（如前所述）。压力和疼痛也是正相关的;慢性疼痛患者报告说，在压力期间疼痛加剧，而减压策略可以减轻患者的疼痛。最近，在小鼠乳腺癌模型中，中央内侧杏仁核的药物遗传学和化学遗传学激活增加了焦虑样行为并加剧了肿瘤生长，这表明直接的脑肿瘤联系由大脑区域的激活触发，该区域对情绪处理和恐惧至关重要。然而，这个大脑区域也是众所周知的疼痛处理，因为来自三叉神经和脊神经的伤害性信号会聚在中央内侧杏仁核。通过TME激活感觉神经能够发生在身体和心理应激源触发大脑自主神经系统反应之前。跨神经元追踪已经证明，在口腔SCC的原位小鼠模型中，支配TME的感觉神经元激活参与处理疼痛和应激的脑回路。与假手术组相比，荷瘤小鼠的中央内侧杏仁核和臂旁核中的基于GFP/钙调蛋白的Ca 2+传感器GCaMP的体内成像测量的钙活性升高;这种作用和肿瘤诱发的快感缺失行为通过镇痛药理学部分减弱，表明肿瘤诱发的伤害性信号传导激活肿瘤-脑回路。类似地，同系原位胰腺癌模型中的内脏痛与下丘脑室旁核（PVN）中抑制性GABA能神经元的放电频率降低配对，PVN是大脑中已知的自主控制中心。虽然化学发生激活的GABA能神经元在PVN减轻胰腺癌引起的疼痛，应激反应没有进行评估。最后，疼痛性神经损伤与导致焦虑抑郁样行为的前扣带皮层-腹侧被盖区反馈回路的变化有关，也与初级躯体感觉皮层中的多巴胺能神经元和杏仁核中央核中的GABA能神经元的变化有关。该区域通过向脾脏的投射参与调节外周免疫应答。总之，这些数据表明肿瘤相关的伤害性信号传导可能直接影响脑回路，以驱动自主输出甚至脾免疫（图3）。局部去甲肾上腺素信号传导可以驱动细胞增殖并增加肿瘤致痛介质释放，从而加剧肿瘤诱发的疼痛信号传导，从而涉及影响肿瘤生长和对治疗性治疗的反应的恶性循环。

图3.癌症中伤害性输入和自主输出之间的循环。

述评

文献深入探讨了感觉神经在实体肿瘤进展中的关键作用，特别是疼痛作为肿瘤微环境（TME）中感觉神经活动的功能性输出对癌症发展和治疗反应的影响。其系统性地归纳了感觉神经系统在肿瘤免疫逃逸、代谢适应中的深层关联，揭示了TRPV1+感觉神经元通过释放CGRP等免疫调节神经肽抑制效应细胞活性的机制，并提出了靶向CGRP信号通路可减轻疼痛、增强抗肿瘤免疫并提高免疫检查点抑制剂疗效的潜在治疗策略。

文献的亮点在于将传统上被视为疼痛介质的感觉神经元功能扩展至肿瘤免疫调节领域，通过临床前模型验证了CGRP拮抗剂对肿瘤生长和免疫细胞浸润的积极影响，为神经肿瘤学的临床转化提供了有力证据。然而，研究也存在局限性：一是部分实验采用的肿瘤模型（如黑色素瘤、乳腺癌）临床疼痛发病率较低，可能限制结论的普适性；二是TRPV1工具的特异性不足，全身性神经消融可能引发补偿性应激反应，影响对肿瘤进展的精准评估。

这篇文献为理解感觉神经在肿瘤微环境中的双重角色（既促进免疫逃逸又可能触发抗肿瘤免疫）提供了全新视角，其提出的精准靶向神经肽（而非广泛消融神经元）的策略具有重要的临床开发价值。未来研究若能结合单细胞转录组学解析感觉神经元亚型异质性，并利用活体成像技术实时追踪神经-肿瘤互作，有望推动神经肿瘤学从机制探索迈向精准干预新时代，为癌症患者带来更有效的镇痛与抗肿瘤治疗方案。

Tags： 【论肿道麻】实体肿瘤进展中的感觉神经传递与疼痛