慢性心衰治疗的药物进展

心衰治疗药物经历了从"金三角"治疗（ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂）到"新四联"（加入SGLT2抑制剂）的发展。然而，即使使用这些药物，心衰患者仍有显著的残余风险，尤其是那些近期经历过心衰加重的患者。

2021年，欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南首次纳入维立西呱，标志着心衰药物治疗策略的又一重大突破。2022年，美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心力衰竭学会(HFSA)心衰指南也将维立西呱纳入推荐用药，这些指南的更新为临床实践提供了新的治疗思路。

sGC刺激剂的作用机制及药理特性

作用机制

维立西呱是新一代sGC刺激剂，其独特之处在于双重作用机制：

1. 直接激活sGC：不依赖内源性一氧化氮(NO)，可在NO降低或缺乏的情况下直接刺激sGC

2. 增强NO敏感性：与内源性NO协同作用，增加sGC对NO的敏感性

这种双重机制使维立西呱能有效修复心衰患者中常见的NO-sGC-cGMP信号通路障碍，增加cGMP产生，从而发挥多种生理作用：

• 改善血管内皮功能

• 减轻心肌纤维化和炎症反应

• 抑制心肌细胞肥大

• 减少心室重构

• 改善心肌舒张功能

维立西呱的作用机制补充了现有心衰药物的不足。传统心衰药物如ACEI/ARB/ARNI主要作用于神经内分泌系统，而维立西呱通过调节细胞内信号转导，开辟了心衰治疗的第三条通路，这也是为什么在标准治疗基础上加用维立西呱能进一步改善预后的原因。

药代动力学特点

维立西呱具有良好的药代动力学特性，使其在临床应用中更便捷：

• 半衰期长：约30小时，支持每日一次给药

• 代谢途径独特：主要通过UGT1A9和UGT1A1催化的葡萄糖醛酸化代谢，不经CYP450系统

• 药物相互作用少：与常用心衰药物如ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i等联合使用时，几乎无药代动力学相互作用

• 特殊人群使用：老年患者、轻中度肝功能不全患者、eGFR≥15 mL/min/1.73m²的肾功能不全患者无需调整剂量

临床证据与指南建议

维立西呱的核心临床证据来自VICTORIA研究，这是一项纳入5050例患者的大型国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。研究对象为近期心衰加重且LVEF<45%的患者，这类患者代表了临床需求较大的高风险人群。

研究结果显示，维立西呱能显著降低主要复合终点（心血管死亡或首次心衰住院）风险，相对风险减少10%（HR 0.90，95%CI: 0.82-0.98，p=0.02）。更重要的是，每年治疗24位患者可预防1例主要复合终点事件，显示出明显的临床获益。

基于这些证据，各大指南对维立西呱提出了以下推荐：

2021 ESC心衰指南： 对于NYHA心功能分级II-IV级的HFrEF患者，在标准治疗基础上仍有心衰恶化风险，可加用维立西呱（IIa级推荐，B类证据）

2022 AHA/ACC/HFSA心衰指南： 对于NYHA心功能II-IV级，LVEF<45%，近期因心衰加重住院或使用静脉利尿剂的患者，可考虑口服维立西呱（IIb级推荐，B类证据）

2024年中国心力衰竭诊断和治疗指南： 近期发生过心衰加重事件、NYHA心功能II-IV级，LVEF<45%的心衰患者，推荐在标准治疗基础上尽早加用维立西呱（IIa级推荐，B类证据）

维立西呱的临床应用

适用人群

维立西呱主要适用于以下心衰患者：

1. 近期心衰加重（住院或需静脉利尿剂治疗）

2. LVEF<45%

3. NYHA心功能分级II-IV级

4. 已在接受标准心衰药物治疗

实际临床中，尤其适合以下类型患者：

• 虽已使用ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i，但仍有症状的患者

• 近期因心衰住院或急诊就诊的高风险患者

• 标准药物疗效不佳或无法耐受最大剂量的患者

与其他心衰药物不同，维立西呱作用于细胞信号通路，具有独特的作用机制。因此在"新四联"治疗基础上加用维立西呱，形成"五联"治疗，可实现多通路联合治疗，最大限度改善患者预后。从药理学角度，这些药物之间几乎无相互作用，可放心同时使用。

用法用量

维立西呱的用法用量如下：

• 起始剂量：2.5mg，每日1次

• 滴定方法：约每2周加倍剂量，根据耐受情况调整

• 目标剂量：10mg，每日1次

• 服药方式：与食物同服（可提高生物利用度）

不良反应与注意事项

维立西呱常见不良反应包括：

• 低血压（约15%）

• 头晕（约5%）

• 贫血（约7%）

• 胃肠道反应（恶心、消化不良等）

与其他血管扩张剂不同，VICTORIA研究显示维立西呱与安慰剂相比，症状性低血压（9.1% vs 7.9%）和晕厥（4% vs 3.5%）发生率没有显著差异，这为心衰患者提供了更安全的治疗选择。

使用维立西呱时需注意：

1. 对于伴有低血容量、静息性低血压(<90mmHg)、自主神经功能障碍的患者，应谨慎使用

2. 与有机硝酸酯和PDE5抑制剂（如西地那非）合用可能增加低血压风险，不建议联用

3. 如出现不耐受，可暂时减量或停药，待症状改善后重新开始治疗

4. 老年患者和轻中度肝肾功能不全患者无需调整剂量

维立西呱联合治疗的临床实践

早期联合治疗的理念

心衰治疗理念正在向"早期联合、多靶点"方向发展。每种心衰药物机制不同、互为补充，尽早同时启动或快速序贯启动多种药物，可最大限度改善患者预后。

临床上，联合治疗较单药增量更能获益：

1. 不同机制的药物联合，效果叠加

2. 联合使用小剂量多种药物，比单药大剂量的不良反应更少

3. 早期联合治疗可能阻断或延缓心衰进展

在实际工作中，许多患者仅获得"金三角"药物治疗，甚至因种种原因导致药物不能滴定至目标剂量。此时，不必纠结于单药增量，可考虑早期加入维立西呱和SGLT2i，组成"五联"治疗。特别是维立西呱进入医保后，价格大幅下降（降幅达81%），日治疗费用约10元，经济负担大大减轻，为更多患者带来获益可能。

临床病例分享

最近我们治疗的一位45岁男性心衰患者，LVEF 36%，三联治疗（ARNI+MRA+β受体阻滞剂）3个月症状无明显改善。加用维立西呱2.5mg/天与达格列净10mg/天，顺利滴定维立西呱至目标剂量10mg/天，治疗4个月后LVEF恢复至60%，NT-proBNP恢复正常，二尖瓣反流面积从9.7cm²减少至2.3cm²，生活质量显著改善。

这一病例显示维立西呱不仅能缓解症状，更能有效逆转左心室重构，实现心功能明显改善。类似的获益也在其他患者中观察到，特别是早期启动维立西呱并滴定至目标剂量的患者，其获益更为显著。

价格

随着维立西呱于2024年1月1日正式进入我国医保目录，价格下降了81%，日均治疗费用约10元，极大降低了患者的经济负担。

早期多靶点联合治疗不仅能获得最佳疗效，还可能降低长期医疗支出：

1. 减少心衰恶化和再住院，节约住院费用

2. 改善心功能，减少并发症处理费用

3. 提高工作能力，减少间接经济损失

总结

心衰治疗正从"金三角"走向"五联"多通路联合治疗新时代。维立西呱作为sGC刺激剂，在机制上实现了从血流动力学、神经内分泌到细胞信号途径的突破，为心衰治疗提供了新的靶点。

在现有"新四联"治疗基础上尽早加用维立西呱，形成"五联"治疗，能更大程度缓解症状、逆转心室重构、改善患者预后。特别是维立西呱进入医保后，为更多患者提供了可及的治疗选择。

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