CAR-T神经毒性

CAR-T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，并在实体瘤、神经系统和风湿性自身免疫疾病早期试验中显示出疗效。然而，CAR-T细胞疗法在部分患者中会引起神经毒性综合征，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），以及最近报道的运动功能和神经认知相关治疗相关不良事件，还有肿瘤炎症相关神经毒性等。这些神经毒性综合征目前尚不完全清楚，且与显著的发病率和死亡率相关。CAR-T相关神经并发症的发生率可高达50%，导致患者出现不同程度的病损，甚至在某些情况下危及生命

对于CAR-T细胞疗法相关神经毒性的诊断和管理，需要神经科医生、血液科医生和肿瘤科医生等多学科团队的协作。随着CAR-T细胞疗法的广泛应用、其应用范围的不断扩大以及新型神经毒性综合征的出现，多学科协作也将变得越来越重要。

《Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry》近日发表综述，探讨了三类CAR-T相关神经毒性：ICANS；运动功能和神经认知治疗相关毒性（MNT），这是一种与靶向BCMA的CAR-T细胞疗法相关的独特、延迟性锥体外系神经毒性综合征；肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN），见于部分接受CAR-T细胞疗法治疗中枢神经系统（CNS）肿瘤的患者。

ICANS

临床特征

ICANS的中位发病时间为CAR-T细胞输注后第5天，通常在第7天或第8天达到严重程度的高峰。极少数情况下，ICANS可能在输注后超过3周才出现。症状通常在数小时或数天内逐渐发展，但在极少数情况下可发生超急性发作，可能类似于血管事件。ICANS通常为单相，大多数病例在接受适当治疗后在不到2周内缓解，但在某些情况下，ICANS可能会持续较长时间且对治疗无效，这给临床带来了巨大的挑战。

ICANS的临床表现高度多样，最常见的表现为脑病。即使在严重病例中，意识水平可能相对保持较好，尽管意识障碍和昏迷也可能发生。头痛（通常较轻）和震颤（各种表型）也很常见。语言和书写障碍是ICANS的特征性表现。表达性失语伴流畅性降低、找词困难和错语是ICANS最具有特异性的临床特征。感觉性失语也有报道。失语可能进展为全面性失语，重度ICANS可出现运动不能性缄默（akinetic mutism）。书写障碍可能是ICANS的早期表现，甚至可能是唯一的症状。书写障碍作为免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分的一部分，可用于ICANS的诊断和分级（图2）。ICANS书写障碍的表现从轻微的拼写或字母形成错误到完全无法书写不等。在某些情况下，共存的震颤或失用症可能有一定影响。在少数情况下，书写体（无提示地重复书面字母、单词或短语）被认为是特定的标志。

ICANS还可能表现为一系列其他皮质征象和高级功能障碍，包括观念运动性失用症、计算障碍和忽视症。执行功能、找词能力和记忆力可能受损，偶尔伴有明显的逆行性遗忘。失语可能反映额叶功能障碍，表现为言语重复。

癫痫在ICANS病例中的发生率为1%到30%，其中大多数为强直-阵挛性发作，偶尔表现为明显的局灶性发作，非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）较少见，但后者可能被低估。

ICANS直接导致的最严重且危及生命的并发症为脑水肿，影响1%到2%的治疗患者，可能迅速恶化于看似轻微的初始神经功能缺损。脑水肿在CD19 CAR-T产品中更为常见。ICANS背景下报告的其他死亡原因包括在弥散性血管内凝血（DIC）情况下的出血以及皮层层状坏死。

在儿童和成人中，CAR-T治疗后罕见报告出现脊髓病，有时伴有同时发生的白质脑病。脊髓病通常发生在严重的ICANS之后，但目前尚不清楚脊髓病是ICANS的表现形式还是一个独立的过程。在严重不适患者中发现脊髓综合征可能具有挑战性。

自主神经功能障碍很少被报告，通常发生在输注后数月，表明它可能代表与ICANS不同的独立过程。

短暂性脑缺血发作和缺血性卒中（包括脊髓卒中）在CAR-T治疗后有报告。卒中可能发生在严重的ICANS背景下，或作为延迟事件（输注后>90天）出现。几乎没有证据表明卒中是CAR-T治疗的直接效应，它可能反映出预先存在的风险因素，尽管这些风险因素并非总是存在。

诊断和分级

诊断ICANS主要依赖于ICE评分（图2），这是一个10分制量表，包含定向力、命名、书写、注意力以及执行指令能力的测试。ICE评分被整合到美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识小组定义的全面神经功能分级系统中，该系统还涵盖意识水平、癫痫发作、运动无力和影像学特征的评估。ICANS的严重程度通常被分为低级别（1级和2级）和高级别（≥3级）。

虽然ICE评分是为了让血液科医生/肿瘤科医生在床边快速使用而开发的，但它既不敏感也不特异。ICANS引起的认知缺陷可能无法被ICE评分完全捕捉到，而且ICE评分的降低也并不总是反映ICANS的改善。缺乏特异性可能导致在ICANS的广泛鉴别诊断背景下出现不适当的治疗。

鉴别诊断

CAR-T治疗后患者可能会出现多种可能类似ICANS的神经系统疾病，ICANS的多变表现形式也进一步增加了诊断的复杂性。

脓毒症相关脑病、谵妄以及类固醇诱导的精神疾病可能都与ICANS的表现相似。在这种情况下，如果未经明确诊断就使用免疫抑制剂进行治疗，可能会使这些疾病恶化。因此，在ICANS持续时间较长或看似对类固醇无效的情况下，尤其是当累计类固醇剂量可能迅速增加时，排除其他鉴别诊断尤为重要。

CAR-T治疗后患者处于深度免疫抑制状态，感染性脑炎的风险也会增加。有罕见病例报告了病毒再激活，包括HHV-6、巨细胞病毒和JC病毒，其中JC病毒可引发进行性多灶性白质脑病。

突发性ICANS可能类似癫痫发作或缺血性卒中的表现，尤其是当语言障碍较为突出时，更容易与卒中混淆。此外，患者在接受CAR-T治疗后更容易发生脑出血，特别是在CAR-T相关血小板减少症的背景下。在CAR-T治疗前使用氟达拉滨进行清淋可能导致迟发性氟达拉滨相关白质脑病，其临床表现可能与ICANS相似。影像学检查在这种情况下很有帮助，因为氟达拉滨主要影响白质，MRI上可表现出显著的白质改变。最后，CNS恶性肿瘤的复发也可能导致类似ICANS的症状。鉴于ICANS临床表现的复杂性和多样性，指南建议早期让神经科医生参与，尤其是对于持续时间较长或对类固醇无反应的病例。

病理生理学模型

ICANS的病理生理学尚未完全明确，但总体上是一种全身性炎症过程，且其对特定脑结构的偏好性可能与语言和书写障碍等特征性缺陷有关。

ICANS很少在没有先发CRS的情况下发生，且CRS发生得越早或越严重，ICANS的级别越高。这些观察结果使得CRS被纳入ICANS病理生理学模型：CRS期间血管内皮细胞和血脑屏障（BBB）的变化可能允许CAR-T细胞、其他炎症介质以及内源性免疫细胞渗入CNS，从而导致神经症状，而在严重情况下则可能导致脑水肿。在ICANS背景下发生脑水肿的患者，常表现出CAR-T细胞的快速早期扩增，伴随细胞因子水平上升，且在尸检中可观察到完全的血脑屏障破坏，表现为血管壁破坏和多灶性出血。在CAR-T细胞输注后7天测量的血管生成素2（ANG2）与血管生成素1（ANG1）比值（内皮激活和毛细血管渗漏的标志物）在严重ICANS患者中升高。内皮损伤和弥散性血管内凝血（DIC）（包括凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长、D-二聚体升高以及蛋白和白蛋白减少）也在ICANS中被报告，而改良的内皮激活和应激指数（m-EASIX）评分（内皮破坏的衡量指标）可预测ICANS的严重程度。

血清中干扰素γ（IFNγ）水平升高与ICANS相关。IFNγ可促进T细胞穿过血脑屏障。CSF蛋白水平升高以及MRI偶尔出现的对比剂增强现象，都进一步支持了ICANS中血脑屏障破坏和内皮激活的模型。

然而BBB破坏并不能完全解释ICANS的所有方面，尤其是那些看似局灶性的神经功能缺损，如失语和失用。CNS 壁细胞表达 CD19 可能提示了 CD19 CAR-T可能的off-tumour on-target效应。然而，壁细胞分布在多个脑区，CD19 CAR-T细胞引起的功能障碍并不一定能解释ICANS的局灶性症状。此外，CAR-T细胞本身似乎对CNS并无直接毒性，因为它们经常在脑脊液中被发现，且与ICANS的发生无关。此外，接受CD22 CAR-T细胞治疗的患者也会出现类似于CD19CAR-T细胞的ICANS，但CD22在CNS的表达仅限于胶质细胞而非壁细胞。胶质细胞功能障碍在ICANS病理生理学中的作用，得到胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和S100B水平升高的支持。

鉴于ICANS与低磷酸盐血症的神经特征之间的相似性，几项研究发现输注后血清磷酸盐水平与ICANS的严重程度和发生率呈负相关。体外研究显示，CAR-T细胞活性与磷酸盐消耗增加相关，这可能推动基于低磷酸盐血症的病理生理学。

尽管在人类和动物模型中进行了大量研究，ICANS的病理生理学仍未完全阐明。

ICANS标志物

认知评估

在CAR-T细胞输注后，住院患者每天会进行两次ICE评分评估。ICE评分可用于追踪ICANS的严重程度，但其容易受到前面提到的其他导致接受CAR-T治疗患者认知功能障碍的原因的干扰。目前，更详细的认知功能评估（例如Montreal认知评估量表）尚未成为标准实践。

液体生物标志物

血液中的一些生物标志物已与ICANS的严重程度相关，包括C反应蛋白（CRP）、铁蛋白、神经丝轻链（NfL）、血小板衍生的表皮生长因子（EGF）以及内皮激活、弥散性血管内凝血（DIC）和CAR-T细胞扩增的标志物。干扰素γ（IFNγ）和白细胞介素（IL）-15与ICANS相关，其他细胞因子如IL-1、诱导蛋白（IP）-2、IL-6、IL-10、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IP-10也与ICANS相关。

ICANS时的CSF分析因缺乏适当的对照组而受到限制。白细胞通常轻度升高，但与严重程度无关。蛋白可能显著增加，并且与严重程度相关。CAR-T细胞在输注后经常在脑脊液中被发现，尽管有研究发现其水平可以预测ICANS的严重程度，但其他研究则没有发现这种相关性。许多在ICANS期间CSF中发现的细胞因子起源于血液，并在BBB破坏后进入CSF间隙，但也有证据表明脑脊液中IL-8、IP-10和MCP-1可能在脑脊液中局部产生。然而，其他研究中缺乏局部合成细胞因子的证据。与血液中类似，ICANS患者的CSF中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和S100B水平也升高。在实践中，CSF分析在ICANS中的主要作用是筛查其他病理情况，例如细菌、病毒和真菌感染。

影像学

大多数ICANS（即使表现为重度症状）患者的影像学检查结果正常，但在高级别ICANS中影像学改变更为常见。已描述了多种MRI模式，其中最常见的发现是可逆的T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号（图3，患者2、4和5）以及双侧丘脑肿胀，有时会扩展到其他深部结构，包括基底节、外囊、海马和脑干。尽管这些影像学改变是ICANS的典型表现，但缺乏特异性。通常无弥散性受限。在作者的经验中，弥散性受限较为罕见，但一旦出现，往往累及半卵圆中心白质和胼胝体。

其他影像学表现包括幕上白质的T2高信号、卒中样表现、皮质或白质的局灶性弥散受限以及脑膜增强，后者通常是弥漫性的，但也可能是斑片状的。罕见情况下可观察到胼胝体的细胞毒性病变（图3，患者1-3）或胼胝体内的点状炎症性病变。在一名患有原因不明的白质脑病的患者中，ICANS似乎加重已存在的T2/FLAIR改变。在有癫痫活动的患者中可观察到典型的影像学改变，特别是双侧海马的异常信号高信号和弥散受限（图3，患者1、3、4和5）。

CT可显示由于内皮功能障碍或血小板减少症引起的颅内出血。在某些情况下，CT或MR血管造影显示血管痉挛，但受累血管通常与临床综合征不相关。

在ICANS中，其他影像学方法呈高度探索性，且仅限于少数患者。在一份病例报告中，使用弥散张量技术进行白质纤维束成像显示胼胝体体部和压部的分数各向异性降低，提示神经纤维束完整性受损。在单个中心对接受多种不同CAR-T产品治疗不同适应证的8名患者进行功能性MRI检查，所有患者均出现不同程度的ICANS。分析显示，ICANS患者的脑功能连接受损，且在语言优势半球的Broca’s和Wernicke’s区受损最为严重，这些区域可能是ICANS中观察到的缺陷的原因。FDG-PET检查结果不一致，但最常见的表现是弥漫性全脑低代谢，有时以前额叶为主，但也可能在其他皮质区域出现低代谢或局灶性改变。

未来对ICANS影像学的研究可能有助于阐明其病理生理机制，但也应专注于将ICANS与其他可能在CAR-T治疗后出现的神经功能障碍原因区分开来。

EEG

在ICANS中，脑电图（EEG）通常会出现异常。最常见的发现为非特异性：弥漫性或以额叶为主的背景节律减慢，可能与ICANS的严重程度或广泛性节律性δ活动相关。可能会出现后头部主导节律的丧失。

其他EEG表现包括发作间期-发作期连续谱（IIC）上的变化，尤其是广泛性周期性放电（GPD），可能与临床严重程度相关。部分但并非所有GPD患者使用抗癫痫药物治疗后，临床和电生理上会有所改善。类固醇也与电临床改善相关。在ICANS中，非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）较为罕见，但EEG在诊断这一严重并发症中起着关键作用。除此之外，EEG在指导管理方面的角色尚未完全明确，尽管缺乏IIC特征是ICANS的强有力阴性预测指标。

EEG在理解ICANS的病理生理学方面也可能发挥作用。局灶性节律减慢、局灶性周期性放电（LPD）和局灶性节律性δ活动（LRDA）可能与局灶性、尤其是语言相关的临床缺陷相关。然而，这些发现并不一致，定量的、自动化的EEG分析未能发现ICANS与LPD或LRDA之间存在显著关联。此外，在存在局灶性EEG异常的患者中，FDG-PET显示相应区域的低代谢，这与局灶性癫痫活动通常伴随的高代谢形成对比。

预测模型

预测ICANS的发生或严重程度的因素是当前研究的热点。预测因素分为两类：CAR-T输注前因素和输注后早期因素。

输注较高剂量的CAR-T细胞与更严重的ICANS相关。CD28内源性结构域与更强烈的早期扩增相关。因此，使用该内源性结构域的axi-cel和brexucabtagene autoleuce比不使用CD28内源性结构域的产品（如tisa-cel和lisocabtagene maraleucel，即liso-cel）更容易发生ICANS，并且ICANS的严重程度更高。

在一项针对接受axi-cel治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的大量真实世界患者队列的多变量分析中，年龄超过65岁是发生任何级别和高级别（≥3级）ICANS的风险因素。年龄作为ICANS风险因素的观点得到大量真实世界数据的支持。然而这一发现并非在所有CAR-T产品中都普遍存在。在接受axi-cel和tisa-cel治疗的患者中，ICANS的发生率更高，且更常表现为严重形式，可能反映出较低的ECOG与肿瘤负荷更高相关，而肿瘤负荷本身是ICANS的风险因素。然而，较低的肌肉量也可预测ICANS的发生，表明虚弱（frailty）也可能是ICANS的独立风险因素。

输注前的肿瘤负荷或其替代指标乳酸脱氢酶（LDH）在某些情况下也是ICANS的风险因素，但并非在所有病例中都如此。组织学肿瘤亚型也可能与ICANS相关。在接受axi-cel治疗的患者中，患有侵袭性组织学亚型（如DLBCL、PMBCL）的患者比接受相同CAR-T产品治疗惰性组织学亚型（如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤）的患者发生ICANS的可能性高出4.6倍。然而，肿瘤亚型与肿瘤负荷之间的关系可能是该结果的潜在混杂因素。

既往神经系统疾病常被报告为发生ICANS的风险因素。输注前神经丝轻链（NfL）水平升高预测任何级别和严重ICANS的发生。异常基线脑电图（EEG）也预测ICANS的发生和严重程度。神经系统疾病的定义通常较为宽泛，存在多种潜在混杂因素，包括肿瘤CNS受累和既往接受过神经毒性抗肿瘤治疗。因此，目前尚不清楚哪些神经系统疾病特别容易导致ICANS。

此外，输注前的其他检查结果也可能提示发生ICANS的风险，包括较低的血小板计数、较高的纤维蛋白原水平、较高的C反应蛋白（CRP）、升高的血管生成素2（ANG2）与血管生成素1（ANG1）比值，以及细胞因子IL-6、IL-10、IP-10、G-CSF和GM-CSF。然而，铁蛋白在随后发生严重ICANS的患者中并未显著更高。

在CAR-T细胞输注后，CRS的发生、时间及严重程度是预测ICANS的最重要因素。在几乎所有研究中，早期或严重的CRS都预示着更严重的ICANS。CRS与ICANS之间的关联或许可以解释输注后早期其他一些预测ICANS的指标，包括血小板减少、体温升高、C反应蛋白（CRP）、铁蛋白、白细胞介素-6（IL-6）和降钙素原水平升高。事实上，用于预测严重CRS的预后评分也能预测严重ICANS的发生。CAR-T细胞在体内的扩增速度和程度是发生ICANS的公认风险因素，或许可以解释肿瘤负荷与ICANS严重程度之间的关联。

人们已经多次尝试开发用于预测ICANS的多参数预测模型，这些模型类似于用于预测CAR-T相关血液毒性的模型，例如CAR-HEMATOTOX。在一个模型中，输注CAR-T细胞后第3天，白细胞介素-15（IL-15）和IL-10水平高而表皮生长因子（EGF）水平低，与发生严重ICANS的风险最大相关。其他例子还包括改良的内皮激活和应激指数（m-EASIX）评分（乳酸脱氢酶（LDH）×CRP/血小板），在输注后第3天计算时可预测ICANS的严重程度。一个包含年龄、组织学亚型、最高体温、CRP和铁蛋白水平、最低白细胞计数、CRS的发病时间和严重程度以及托珠单抗剂量的多因素逻辑回归模型能够较为合理地预测ICANS的发生，尽管不能预测其严重程度。在对一个重叠人群的分析中，采用类似参数的更复杂统计方法在预测严重ICANS方面表现略好。在另一项独立分析中，一个包含女性性别、输注前血小板计数低于150 g/L、使用阿基仑赛（axi-cel）以及未接受或桥接治疗失败的评分，能够预测≥3级的ICANS。

管理

急性ICANS的主要治疗手段是皮质类固醇。美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）建议的一种被普遍接受的策略为：对于2级和3级ICANS，使用地塞米松10毫克每6小时或12小时一次；对于4级ICANS，使用甲泼尼龙1000毫克每天一次或两次，连续3天，并根据临床状态快速减量；1级ICANS可以通过密切监测、适当排除其他鉴别诊断以及管理并发的CRS来进行保守治疗。

关于何时开始使用类固醇的最佳时机，目前的证据有限且存在冲突。目前的治疗策略基于实用性、临床经验和共识意见。在ZUMA-1试验中，针对LBCL的axi-cel在安全性队列4中提前使用类固醇，与关键队列的29%相比，≥3级ICANS的发生率降低至17%。自那以后，总体趋势是更早地使用类固醇，并且用于较不严重的ICANS病例。然而，在一项针对69名接受axi-cel治疗LBCL的真实世界研究中，早期使用类固醇并未与较轻或较短的ICANS相关。早期使用类固醇也有风险，因为它与非典型感染并发症相关，并且可能影响CAR-T细胞的功能。

在大多数情况下，类固醇治疗可使ICANS迅速缓解，即使在严重病例中也是如此。然而，有部分尚未明确描述的患者对类固醇治疗无反应或反应不全。对类固醇无反应的ICANS患者管理难度显著增加，并且更容易出现类固醇相关副作用。在类固醇难治性病例中，白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂anakinra常被使用；该做法时基于临床前模型显示其在预防小鼠CRS和ICANS方面的有效性，以及观察到ICANS中IL-1水平升高。anakinra在其他疾病状态（如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）中也广泛使用，并且在ICANS中似乎也是安全的。然而，关于anakinra在类固醇难治性ICANS背景下的有效性的证据稀少且存在冲突（表1）。在一项axi-cel治疗LBCL后出现难治性ICANS的研究中，6名患者中有4名有反应，但在另一项单中心分析中，14名接受axi-cel治疗后出现难治性ICANS的患者中，anakinra与降低神经毒性并无显著关联，也未能实现类固醇的快速减量或停用。然而该研究没有对照组，且剂量相对较低（每天100-200毫克）。一项回顾性比较高剂量（>200毫克/天）和低剂量（100-200毫克/天）anakinra的研究显示，高剂量anakinra的获益更大。在实际应用中常使用每天四次100毫克的剂量。

anakinra常作为类固醇的辅助治疗，并可能限制类固醇剂量的增加，但其本身也与免疫抑制相关。anakinra开始使用的合适时机尚未确定，在已发表的研究中，从单日到12天不等。

其他多种治疗类固醇难治性ICANS的方法也已被研究。鞘内化疗已显示出疗效，使用类固醇、甲氨蝶呤和阿糖胞苷的各种组合，或单独使用氢化可的松，但研究规模较小，除了单一前瞻性研究外，其余均为个案报告（表1）。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼在小鼠模型中可逆地关闭CAR-T活性，在已发表的一例人类难治性ICANS病例中显示出疗效。其他潜在的药物基于临床前研究或在难治性CRS中的疗效也引起关注，包括emapalumab（在人源化小鼠模型中阻断IFNγ而不降低CAR-T疗效）以及Janus激酶抑制剂芦可替尼（在儿童难治性CRS中显示出疗效），但尚未作为难治性ICANS的治疗进行评估。

ICANS的支持治疗至关重要。对于高级别（即3级或4级）ICANS患者，应考虑将其转移到ICU。EBMT指南建议，在对ICANS管理经验较少的中心，对于2级ICANS患者也应考虑转入ICU，而ASCO指南建议，对于与中度或重度CRS同时发生的2级ICANS患者，应考虑转入ICU。在许多中心，患者在输注后需住院观察2-4周，并在8周内避免驾驶。类固醇和长期卧床引起的肌肉萎缩可能难以管理，尤其是当康复治疗受到ICANS相关额叶功能障碍和冷漠的影响时。

预防

ASCO指南建议，对于癫痫发作风险较高的患者，或接受与ICANS特别相关的CAR-T产品的患者，应进行癫痫预防治疗；EBMT指南建议对有癫痫发作史或CNS疾病的患者进行癫痫预防治疗。抗癫痫药物（主要是左乙拉西坦）通常被常规用作预防与严重ICANS相关的癫痫发作。抗癫痫预防治疗可能在CAR-T输注前开始（一级预防），或在CRS或神经系统症状出现时开始（抢先预防）。68%的EBMT附属中心会使用预防性抗癫痫药物。抗癫痫预防治疗的基础为早期ICANS研究中癫痫发作和癫痫持续状态的高发生率以及ICANS中脑电图异常的普遍性，但常规使用抗癫痫预防治疗的证据有限。在ZUMA-1试验的安全性队列（队列3）中，从CAR-T输注当天开始的预防性左乙拉西坦并未与严重ICANS发生率的降低相关。一级预防与抢先抗癫痫预防的比较也因癫痫发生率较低而受到限制。

EBMT建议常规使用伐昔洛韦或阿昔洛韦进行抗单纯疱疹病毒预防。抗肺孢子菌预防也是常规的，在长期中性粒细胞减少症或使用类固醇的情况下，可以考虑抗真菌预防。

预防性治疗ICANS的概念与定义风险因素的尝试在同步发展。在针对LBCL的ZUMA-1研究中，队列6探讨了预防性类固醇的效果。在输注CAR-T细胞前（第0天）接受10毫克地塞米松并持续至第2天的患者中，1年内≥3级ICANS的发生率为15%，而关键队列的发生率为31%。但潜在的混杂因素，队列6的肿瘤负荷低于关键队列，因此重度ICANS风险较低。尽管预防性类固醇似乎有益，但像早期使用类固醇一样，必须权衡长期使用类固醇的副作用。

在一项单中心2期试验中，31名对治疗无效的淋巴瘤患者接受各种CAR-T产品治疗，从第2天开始至至少第10天使用预防性anakinra（100毫克皮下注射，每6-12小时一次），任何级别和严重级别ICANS的发生率分别为19%和9.7%，低于临床试验和真实世界数据的预期。在另一项单中心1期试验中，20例接受axi-cel治疗LBCL的患者在CAR-T输注前6小时开始使用anakinra预防（100毫克皮下注射，每12小时一次），ICANS的发生率为35%，其中3-4级ICANS发生率为25%，而同期匹配队列中任何级别ICANS的发生率为60%。预防性anakinra还可以将类固醇的使用时间从6天缩短到4天。这两项预防性anakinra的研究中均未观察到5级ICANS，表明该策略可能在预防最严重ICANS方面发挥作用。

去纤苷是一种稳定内皮细胞的药物，在一项多中心、单臂的2期试验中，20名接受axi-cel治疗LBCL的患者使用该药物，结果显示任何级别ICANS的发生率有适度降低，为50%（与ZUMA-1试验中的64%相比）。然而该研究因未达到主要终点而提前终止。

长期结局

ICANS的长期结局尚未完全明确。许多患者在ICANS发生后数年内仍报告存在整体认知、注意力、记忆、语言和组织能力方面的持续性困难。在这些病例中，尽管MRI、神经系统检查和认知功能检查可能正常，但在正式评估中，视觉空间能力缺陷可能仍然存在。即使在未发生ICANS的患者中，抑郁、焦虑以及CAR-T治疗后一年的记忆困难也很常见。

感染是CAR-T治疗后死亡的主要原因，也是ICANS导致死亡的最常见原因。ICANS导致的死亡率主要由类固醇的免疫抑制作用驱动，这种作用增加感染风险，而非神经毒性本身。因此有证据表明，早期使用类固醇且使用时间较长的患者无进展生存期可能更短，尽管并非所有研究都支持这一观点。总体而言，在CAR-T治疗后，老年患者的无事件生存期通常更短。

MNT紧急不良事件

临床特征及诊断

接受BCM CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的患者可能会出现MNT紧急不良事件，这是一种迟发性神经毒性综合征，与ICANS不同，可表现为帕金森特征，包括运动迟缓、单侧震颤、肌强直、体位性低血压、面部表情减少（面具脸）和小写症。还报道了一系列广泛的神经认知变化，其中许多（如精神运动迟缓）与帕金森病一致。在cilta-cel的原始1b/2期CARTITUDE-1研究中，MNT的发生率为6%。

MNT的发病时间从CAR-T输注后第19天到第10天不等（中位数为27天），通常晚于ICANS的发病时间。发病过程呈渐进性，小写症可能是第一个迹象。可以使用专门设计的工具对书写进行评估和分类。

MNT的诊断是临床性的，神经科医生的参与至关重要。多巴胺转运体成像通常为正常。MRI可能正常，也可能显示双侧基底节结构的高信号。患者可能对左旋多巴治疗有反应，也可能没有反应。

病理生理学

接受 cilta-cel 治疗的患者中约40%也会出现更典型的 CRS 和ICANS，提示 MNT 是一种独特的综合征。MNT 症状与外周血中 CAR-T 扩增密切相关。

使用 RNA 测序分析，在发育期间和30岁之前，在尾状核（而不是其他脑区）中发现了BCMA。因此，MNT可能反映出BCMA CAR-T 对基底神经节结构的脱靶损伤，从而可能解释主要的帕金森表现。然而，在>30岁的成人中，原位杂交无法检测到BMCA RNA，免疫组化无法检测到 BCMA 蛋白。MNT 主要见于30岁以上成人，表明 BCMA 可能在炎症情况下上调，或者off-tumour on-target神经毒性模型不完整。

BCMA CAR-T 治疗前后进行FDG-PET 扫描评价骨髓瘤反应，结果显示尾状核摄取减少。然而该发现并不普遍。2例接受 cilta-cel 治疗的患者尸检显示尾状核 T 细胞浸润。然而，单个报道的 MNT 完全可逆的病例并不完全符合 CAR-T 破坏尾状核细胞的模型。因此，CAR-T的off-tumour on-target效应可能部分解释MNT，但进一步的病理机制（尚未阐明）可能更充分地解释这种神经毒性。

MNT的预测因素和预防

尽管 cilta-cel 和 ide-cel 均报道过帕金森综合征，但cilta-cel 的发生率高达4.3倍。MNT 的风险因素包括淋巴细胞绝对计数升高、治疗前肿瘤负荷、CAR-T扩增峰值及持续性、高级别 CRS 和任何级别ICANS。预防措施包括更积极的桥接治疗及 CRS 和 ICANS 的早期治疗。在早期的 cilta-cel 试验中，这些措施结合更密切的神经系统监测，成功地将 MNT 的发生率降低到<1%。

管理和预防

目前对于MNT的最佳管理尚未明确，通常建议使用类固醇治疗。在单个病例中，通过使用环磷酰胺清除外周CAR-T细胞可实现MNT的完全缓解；然而，在另一名患者中并未观察到神经毒性症状的改善。对于严重或难治性病例，以及外周CAR-T细胞水平较高的患者，环磷酰胺可能是合适的选择。在上述单个病例中，还尝试了静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换，但仅获得轻微改善。在极少数病例中，给予鞘内化疗（甲氨蝶呤和阿糖胞苷）但未观察到明显效果。多巴胺激动剂在MNT治疗中的作用尚未明确，其疗效证据存在矛盾。在疗效尚未得到证实的情况下，尚不清楚在治疗无效时是否充分增加了药物剂量。

由于MNT的发生通常延迟，因此长期随访至关重要。在大多数患者中，MNT似乎不可逆或仅部分可逆。然而，由于其发作延迟，该观察结果可能受到其他原因导致的死亡的干扰。

颅神经麻痹与BCMA CAR-T

在接受BCMA靶向CAR-T细胞治疗的患者中，还报道了一系列非帕金森样神经特征，最显著的是面神经麻痹。在CARTITUDE试验中，332名接受cilta-cel治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，有21人出现颅神经麻痹。所有病例均累及面神经，其中6例为双侧受累。在2例患者中，动眼神经和三叉神经也受到影响。19例患者在使用糖皮质激素治疗后症状得到缓解。颅神经麻痹尚未完全被描述清楚，尚不清楚它们是否反映CAR-T细胞的直接神经毒性作用，还是其他原因（如感染或骨髓瘤进展）所致。其治疗通常与特发性面神经麻痹（(Bell’s面瘫）相同，大多数中心会使用泼尼松治疗一周，有时也会联合使用抗病毒药物。如果及时治疗，由BCMA CAR-T细胞治疗引起的颅神经麻痹通常完全可逆。

TIAN

临床试验结果表明，CAR-T细胞疗法在治疗CNS实体瘤方面具有潜力。在CNS受累的情况下，无论是由血液系统恶性肿瘤直接侵犯还是其他原因，都观察到了一种称为TIAN的现象。TIAN通常发生在CAR-T治疗后的几天内，是由于肿瘤局部的炎症反应引起的。与ICANS不同，TIAN的临床表现一定程度上反映出肿瘤的解剖位置。

TIAN分为两种类型。在1型TIAN中，肿瘤周围的局部水肿的机械效应增加颅内压，严重时可导致脑疝。脑疝综合征的表现与肿瘤位置有关，脑干部位尤其高风险。1型TIAN可能迅速进展，特别是当CSF流动受阻时，即使是轻微的症状也应视为紧急情况。治疗目标是降低颅内压，可采用类固醇、高渗疗法或手术。预防措施包括植入允许CSF引流的装置，如Ommaya储液囊。1型TIAN也可能发生在脊柱，压力效应可能阻碍脊髓血流，导致缺血。

2型TIAN是由CAR-T细胞活动部位释放的炎症介质对神经元的直接影响引起的。其效应呈局部，反映神经元的电生理功能障碍，通常涉及任何已有神经症状的短暂恶化。一般不会发生CSF阻塞或脑疝，因此其管理通常比1型TIAN更为保守，除非影响到脑干功能，此时可能需要重症监护。

1型和2型TIAN可能同时发生。两种类型的TIAN都常伴有发热，可能反映出中枢性体温调节效应，但与CRS不同，CRS中的发热是由全身性炎症驱动的。两种类型的TIAN都可以使用一个共同的分级系统进行分级，范围从轻度头痛和发热（1级）到因TIAN导致的死亡（5级）（表2）。分级必须反映与神经基线的变化，因为许多TIAN患者本身就有神经功能缺陷。影像学检查对两种类型的TIAN都有帮助，但可能正常，滞后于临床表现，或者与综合征的严重程度不符。神经系统检查是诊断TIAN最敏感的工具。

CAR-T神经毒性的未来

CAR-T细胞疗法的应用正在迅速扩展，早期证据表明其可用于治疗胶质母细胞瘤、胶质瘤、多发性硬化症、重症肌无力、NMDAR脑炎、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白相关疾病和系统性红斑狼疮。然而，接受CAR-T治疗的非血液系统恶性肿瘤患者的神经毒性发生率和表型尚未被充分描述。早期报告表明，在自身免疫性疾病中，典型ICANS的发生率低于肿瘤治疗场景。如果这一观察结果可靠，可能有助于理解ICANS的病理生理机制。

随着CAR-T细胞疗法的新应用，对TIAN和MNT的理解可能会进一步发展。但也应认识到，随着靶向抗原种类的增加，可能会出现新的神经毒性表现形式。例如，靶向GPRC5D的CAR-T细胞在治疗多发性骨髓瘤的早期临床试验中显示出潜力，但接受该疗法的两名患者出现了尚未完全明确的共济失调综合征。

CAR-T细胞制造和设计的进步为降低毒性带来了希望。使用CD28共刺激结构域、CD8α铰链和跨膜结构域（而非CD28）的CAR-T细胞与较低的严重ICANS发生率相关。其他潜在方法包括在CAR-T细胞中编码药理学触发的“自杀”开关，但这种方法会终止治疗效果。此外，CAR-T细胞还可以设计为表达第二个受体，当该受体被结合时，即使主要CAR结合，也能阻止细胞激活。这种逻辑门控的CAR-T细胞因此被阻止损伤表达特定已知抗原的非恶性组织。然而，在实践中，制造此类结构在技术上具有挑战性。

总结

CAR-T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，并且有望对一系列其他疾病产生重大影响。尽管CAR-T细胞疗法具有高效性，但其受到毒性的限制，其中最显著的是ICANS。随着CAR-T细胞疗法在越来越多的疾病背景下应用，其神经毒性的谱系正在迅速演变，MNT和TIAN是最近认识到的两种神经毒性。CAR-T细胞疗法相关神经毒性的病理生理机制尚未完全明确，现有的模型无法充分解释所有观察到的特征，尤其是ICANS。最终，对ICANS及其他CAR-T相关神经毒性综合征病理生理机制的理解，可能会通过深入、全面和多维度的表型分析来指导。神经科医生在这一过程中发挥着关键作用。

另一个亟待解决的问题是无法预测或有效管理类固醇难治性ICANS，这种情况下患者的预后明显更差。需要进一步提高对类固醇难治性ICANS危险性的认识，以及在这一人群中长期使用类固醇的风险。需要设计良好的试验来评估类固醇替代药物，包括在低级别到中级别ICANS中进行保守治疗的试验。

神经科医生与血液科、肿瘤科及其他参与CAR-T服务的同事之间密切的合作关系，对于理解CAR-T相关神经毒性的临床表型、病理生理机制和最佳管理策略至关重要。神经科医生在归因神经毒性模仿症的病因方面也发挥着重要作用。最终，这些合作关系对于应对CAR-T细胞疗法以及未来先进细胞疗法快速演变的临床格局至关重要。

参考文献

Vonberg FW, Malik I, O’Reilly M, et alNeurotoxic complications of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapyJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 04 April 2025. doi: 10.1136/jnnp-2024-333924

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