一、重症哮喘概述

支气管哮喘，是一种常见的慢性炎症性气道疾病，主要特征为气道出现反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。重症哮喘（Severe Asthma）是哮喘的一种严重表型，表现为持续性症状和频繁急性加重(每年需≥2次全身糖皮质激素治疗或长期口服激素依赖)，其对常规治疗（高剂量吸入糖皮质激素+长效β2受体激动剂）反应不佳。

流行病学：重症哮喘占哮喘患者的5%~10%，但需消耗大量医疗资源，死亡风险高。在全球范围内，成人患病率高于儿童，但儿童重症哮喘病情进展更快、风险更高。

分类：分为“难以控制型”（治疗依从性差或合并症未纠正）和“治疗抵抗型”（对规范治疗仍无效）。

二、病理生理学

1. 气道炎症：以嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及Th2型炎症为主，导致气道高反应性

2. 气道重塑：基底膜增厚、平滑肌增生、黏液腺肥大，导致不可逆性气流受限

3. 支气管痉挛：急性发作时气道平滑肌强烈收缩，气流阻塞加重

4. 黏液栓形成：杯状细胞化生及黏液蛋白（如MUC5AC）过度分泌，阻塞小气道

5. 动态肺过度充气：呼气不完全导致内源性PEEP，增加呼吸功

①MUC5AC在杯状细胞中显著上调，并成为2型炎症中的主要粘蛋白。②MUC5AC是一种分支黏液蛋白，它创造了一种高度交联的黏液凝胶，导致黏液层更粘更硬。③2型细胞因子IL-4和IL-13最初由ILC2s供应，随后由Th2细胞提供，通过IL-4Rα信号广泛激活2型炎症，包括上调MUC5AC，以及促进嗜酸性粒细胞外渗。④EPO可以催化H2O2与卤化物（如次硫氰酸）反应生成能够交联黏液的氧化剂，使黏液更具粘性。⑤被招募到气道的嗜酸性粒细胞被激活，产生细胞外陷阱（一种被称为细胞胞外死亡的程序性细胞死亡形式），导致CLCs的形成。⑥CLCs招募和激活中性粒细胞产生网状结构（这一过程被称为网状结构增生），这可能会导致气道粘液粘性增加。⑦气道中CLCs的存在可以驱动免疫细胞和ECs的持续激活，创造一个前传循环，导致气道闭塞和慢性2型炎症。缩写：CLC， Charcot-Leyden crystal；DC，树突状细胞；EC，上皮细胞；eDNA，细胞外DNA；EET，嗜酸性粒细胞胞外陷阱；Eo,嗜酸性粒细胞;EPO：嗜酸性粒细胞过氧化物酶；H2O2，过氧化氢；IL,白介素;ILC，先天淋巴样细胞。

三、危险因素

宿主因素：遗传易感性（如ADRB2基因多态性）、肥胖、合并鼻窦炎/胃食管反流

环境触发因素：过敏原（尘螨、花粉）、空气污染、吸烟、呼吸道感染等

药物相关：过度依赖短效β2激动剂（SABA）、糖皮质激素使用不足

行为因素：治疗依从性差、吸入技术错误、心理压力等

四、临床表现

在急性发作期，患者可能会有突发严重呼吸困难、血氧下降表现，并快速进展至呼吸衰竭；在慢性持续期，患者日常活动受限，会出现频繁夜间憋醒，可能需反复急诊或住院，且不同患者炎症表型差异大（嗜酸型/中性粒细胞型/寡细胞型）。

1. 症状：严重喘息、端坐呼吸、说话困难、大汗、焦虑或意识改变

2. 体征：

呼吸频率>30次/分，三凹征，辅助呼吸肌参与；

听诊：广泛哮鸣音，严重时出现“沉默胸”（气道完全闭塞）

低氧血症（SpO2<90%），可能伴高碳酸血症（PaCO2>45mmHg）

3.辅助检查：

肺功能：FEV1/FVC<0.7，FEV1<60%预计值（急性期不宜检测）

血气分析：呼吸性酸中毒（pH<7.35）、低氧血症

影像学：胸部X线/CT可见过度充气、黏液栓或气胸

五、治疗策略：阶梯化与个性化

1.急性加重期：重症监护室管理流程

步骤一：初步治疗（0-1小时）

· 氧疗：对低氧血症和呼吸困难的患者可给予控制性氧气，使用鼻导管或面罩吸入氧气，通过监测血氧饱和度，使患者氧合维持在90%（或氧分压60 mmHg）以上。

· 雾化联合方案：沙丁胺醇5 mg + 异丙托溴铵0.5 mg + 布地奈德1 mg，每20分钟一次×3次。这种联合雾化方案旨在迅速缓解支气管痉挛，减少气道炎症，并改善患者的呼吸状况。通过高频次的雾化给药，可以确保药物在短时间内达到最佳疗效，从而为后续治疗争取宝贵时间。

· 建立静脉通道：甲泼尼龙40-80 mg静推，硫酸镁2 g（>20分钟输注）。静脉通道的建立是为了快速给予患者高剂量的糖皮质激素和硫酸镁，以迅速控制炎症反应和痉挛状态。甲泼尼龙是一种强效的糖皮质激素，能够快速减轻气道炎症；而硫酸镁则具有平滑肌松弛作用，有助于缓解支气管痉挛。

步骤二：实施无创机械通气（NIV）

重症急性发作的哮喘经过上述药物治疗，同时给予氧疗后，若临床症状和肺功能无明显改善甚至继续恶化，出现呼吸衰竭，应及时给予机械通气治疗。

· 无创机械通气：无创机械通气的应用存在争议，目前对于NIV 应用于哮喘急性发作的研究较少，但在没有禁忌症的情况下可以尝试使用（弱推荐，证据等级Ⅱ）。通过设定合适的通气参数，可以有效地支持患者的呼吸功能，减少呼吸功耗，并改善氧合状态。S/T模式是一种常用的无创通气模式，它结合了压力支持和时间切换的特点，能够更好地适应患者的自主呼吸需求，最佳的参数可根据病情来调整、滴定。若行NIV，必须密切关注呼吸形态和患者神志，定时复查血气，避免病情加重时延误有创通气治疗的时机。

· 判断插管时机：若出现pH小于7.25、呼吸频率大于35次/min或意识状态改变等指标，则应迅速采取插管措施。即患者出现严重的低氧血症、高碳酸血症或意识障碍等情况，应及时考虑插管并转为有创机械通气。

步骤三：施行有创机械通气

实施肺保护策略：

· 确定潮气量：6-10 mL/kg（理想体重），平台压<30 cmH₂O。有创机械通气时，应遵循肺保护性通气策略，以减少肺损伤的风险。潮气量的设置应基于患者的理想体重，并保持在较低水平，以避免过度膨胀肺泡。同时，平台压应控制在安全范围内，以防止气压伤的发生。

· 调整呼吸频率：目标呼吸频率应约为 12-14 次/min，I:E 1:4，允许PaCO₂ 60-80 mmHg（pH≥7.20）。呼吸频率的调整应根据患者的实际情况进行，以确保足够的气体交换和氧合。I:E比值的设置应有利于呼气相的充分排空，减少残余气体量。同时，应允许一定程度的高碳酸血症存在，以避免过度通气导致的碱中毒。

· 镇静与肌松：丙泊酚（1-3 mg/kg/h）+ 罗库溴铵（0.6 mg/kg负荷，0.3-0.6 mg/kg/h维持），目标RASS -3-4。为了保证有创机械通气的顺利进行，需要对患者进行适当的镇静和肌松处理。丙泊酚是一种常用的镇静剂，能够提供良好的镇静效果；而罗库溴铵则是一种高效的肌松剂，能够有效减少肌肉张力，降低呼吸功耗。目标RASS评分应在-3-4之间，以确保患者处于适度镇静状态。

2.稳定期治疗：

重症哮喘稳定期的治疗需要多维度综合管理，以控制症状、减少急性发作、改善肺功能和生活质量为主。以下是系统化的治疗方案分类：

· 药物治疗：

基础控制药物包括吸入糖皮质激素（ICS）+ 长效β₂受体激动剂（LABA），首选方案为高剂量ICS/LABA（如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗）。  可根据症状和肺功能逐步减量，但需维持最低有效剂量。对于ICS/LABA控制不佳者，加用LAMA（如噻托溴铵），尤其适用于频繁急性发作患者。

· 呼吸治疗

①吸入装置个体化选择：根据患者年龄、协调能力选择干粉吸入器（DPI）、压力定量吸入器（pMDI）或雾化器。定期检查患者吸入方法，减少操作错误导致的疗效下降。

②呼吸支持（稳定期特殊需求）

家庭氧疗：适应症为合并低氧血症（如PaO₂ <55 mmHg或SpO₂ <88%）者 ，若合并慢性高碳酸血症或重叠综合征（哮喘+COPD），则需考虑无创通气（NIV）

· 康复治疗

①呼吸训练

哮喘存在呼气性呼吸困难，呼吸训练可通过改变呼吸频率、呼吸深度、气流速度、时间(吸气和呼气阶段、持续时间和停顿)等使患者掌握正确的呼吸模式，从而减少过度换气和过度充气，使二氧化碳水平恢复正常，减少支气管痉挛和呼吸困难。

腹式呼吸： 患者取仰卧或坐位，一手置腹部，吸气时腹部鼓起，呼气时缓慢收缩腹肌。目的：增强膈肌功能，减少呼吸功耗，改善通气效率。

缩唇呼吸：经鼻吸气2秒，缩唇如吹口哨状缓慢呼气4-6秒。目的：增加气道内压，防止小气道塌陷，缓解呼吸困难。

Buteyko呼吸法 ：强调鼻呼吸、浅慢呼吸，减少过度换气诱发的支气管痉挛。要求患者经鼻正常呼气后捏住鼻孔憋气，不能耐受时松手，再经鼻缓慢吸气后憋气，不能耐受时松手，可以控制呼吸和呼吸暂停来减少过度换气。目的：纠正过度呼吸并改善呼吸模式。

瑜伽/冥想呼吸：是一种结合了呼吸控制和身体姿势的训练方法，结合腹式呼吸与放松训练，可降低交感神经兴奋性，缓解焦虑。训练时要求用鼻深吸气，然后用嘴间断或停顿地呼气，深、长、匀、缓的呼吸能增强肺通气和换气功能。

②运动训练

心肺功能训练：是提高哮喘患者心肺功能的有效方法，主要包括有氧运动和无氧运动，有氧运动包括慢跑、游泳、骑自行车等；无氧运动如跳绳、爬楼梯等。

频率：每周3-5次，以 50% 最大摄氧量VO2max或运动时出现症状为限制强度，每次运动至少持续 20~30 min，运动应遵循循序渐进的原则，逐渐从中等强度过渡到高强度。

③呼吸肌训练

呼吸肌分为吸气肌和呼气肌，吸气肌收缩是肺通气的原动力。呼气性呼吸困难导致的肺膨胀会使呼吸肌缩短、变平，造成功能减退和通气功能下降，同时呼吸肌功能下降会窃取运动肌的血液，出现运动耐力下降。训练内容包括阈值压力负荷训练、腹式呼吸、呼吸操和太极拳。

阈值压力负荷训练：常选用三球仪呼吸训练器，该仪器形似玩具，易操作，训练时嘱患者取坐位，包紧咬嘴，用力深吸气和深呼气克服阈值负荷，以达到锻炼呼吸肌的目的。初始训练器阻力参数多设为 30% 的最大吸气压(maximum inspiratory pressure，MIP)，随后根据患者呼吸肌力的实际情况进行调整。

腹式呼吸：可通过增加膈肌活动度 充分锻炼膈肌，达到增强膈肌功能的目的，还可提高胸廓顺应性，促进肺扩张，改善肺通气功能

太极拳：训练时要求深、长、匀、细、缓的腹 式呼吸，可降低通气阻力，提高肺泡通气量，同时可改善肺通气功能及血液供应状况，从而提高肺换气效率

④营养干预

肥胖管理：BMI＞30者需减重5%-10%，以降低气道炎症及呼吸负荷，可通过低热量饮食结合运动，减轻体重（肥胖可加重气道炎症）

补充维生素D：缺乏者（血清水平＜30 ng/mL者）补充至正常水平（可能改善免疫调节）, 减少急性发作

抗炎饮食:增加Omega-3（深海鱼、亚麻籽）、抗氧化剂（维生素C、E，深色蔬菜）及镁（坚果、绿叶菜），避免加工食品、反式脂肪及已知过敏原（如牛奶、坚果）等

⑤心理支持

 认知行为疗法（CBT）：缓解焦虑/抑郁，提高治疗依从性和生活质量

· 患者教育与自我管理

哮喘行动计划 ：可制定个性化方案，指导患者识别急性加重早期症状（如PEF下降≥20%），及时使用急救药物（SABA）或就医。

环境控制：避免过敏原（尘螨、宠物皮屑）、戒烟、减少空气污染暴露

疫苗接种 ：每年接种流感疫苗，定期接种肺炎球菌疫苗

· 随访与评估

①定期监测指标

肺功能：FEV₁、PEF变异率

炎症标志物：血嗜酸粒细胞计数、FeNO（指导生物制剂使用）

症状评分：哮喘控制问卷（ACQ）、哮喘生活质量问卷（AQLQ）

②急性发作预防  ：识别并控制危险因素（如感染、过敏原暴露）

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