急性髓系白血病

急性髓系白血病（AML）是一组异质性很强的恶性血液系统肿瘤，不同患者的形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学和临床表现差异很大。对AML生物学和治疗的研究在过去十年中促成了新的治疗靶点的发现以及多种新药的获批，治疗选择的改善也与患者反应和生存率的逐步提高相呼应。传统上预后不良的亚型，如携带FLT3- ITD阳性的AML，如今在强效FLT3抑制剂的作用下取得了更好的治疗结果；而在KMT2A重排及其他依赖MEIS/HOX的白血病中，menin抑制剂也有望改善预后。目前，更多AML患者能够接受巩固性异基因造血干细胞移植（HSCT），且无论是否接受HSCT，非复发死亡率均有所下降。

对AML进行全面的基因组分析阐明了治疗反应和耐药的机制，从而使得治疗决策更加精准，预后判断也更加准确。在某些AML亚型中，对微小残留病（MRD）进行深度检测，有望根据治疗反应动态调整治疗方案。通过在一线治疗中纳入维奈克拉等靶向药物改善了强化治疗和低强度治疗，成为提高AML疗效的关键举措。

尽管取得了这些进展，但仍有相当比例的AML亚型，如携带TP53或MECOM基因异常的AML、继发于骨髓增殖性肿瘤的AML等，疗效仍未有显著改善，且缺乏靶向治疗选择。目前正在评估NK细胞、新型抗体偶联药物、双特异性T细胞衔接剂以及CAR-T细胞疗法等新兴治疗策略，有望填补这些高危AML亚型的治疗空白。

《Cancer》近日发表长篇综述，MD安德森多位学者阐述了AML的治疗现状和前景，包括MD安德森的治疗经验。现整理全文供参考。

引言

与慢性髓系白血病（CML）中BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂带来的巨大治疗突破不同，AML疗效的改善是通过小步但稳定的进展实现的。AML的基因组异质性和疾病过程的多克隆性表明，单一药物治疗无法提供持久的解决方案，因此，以强化和低强度治疗为框架的联合疗法仍然是AML治疗的金标准。

在过去20年中，AML的基因检测取得较大进展，不仅发现了新的药物靶点，揭示了对治疗药物的敏感性和耐药性模式，还使得预后判断和疾病监测更加准确。此外，抗感染治疗的改进以及其他支持治疗优化，也降低了老年AML患者的诱导治疗死亡率以及非复发死亡率（NRM）。在去甲基化药物（HMA）单药治疗或低剂量阿糖胞苷（LDAC）的时代，老年AML患者的中位生存时间大约为6-9个月。而如今，HMA联合维奈克拉，以及HMA+维奈克拉 + 第三种靶向药物（如FLT3抑制剂、IDH抑制剂或menin抑制剂）的三联组合疗法，已成为可耐受且有效的治疗选择，并正在临床试验中积极评估。与此同时，异基因HSCT技术的不断进步，也使得包括老年和衰弱患者在内的更多患者能够安全地接受HSCT。

在MD安德森癌症中心，AML治疗的演变通过谨慎评估强化和低强度治疗的联合方案推动了这一进展。对于年龄小于60岁的新诊断AML患者（不包括急性早幼粒细胞白血病[APL]或核心结合因子[CBF] AML），5年总生存率（OS）从1980年代的15%提高到2010年以来的50%以上；对于年龄大于等于60岁的老年患者，3年OS从1980年代的仅10%提高到现在的约35%。这些数据包括接受和未接受研究方案治疗的患者。在美国的生存率、流行病学和最终结果（SEER）数据中也报告了类似的OS改善。

疗效改善最显著的两组患者包括老年AML患者和具有可靶向突变（如FLT3、IDH1/2、 KMT2A重排和NPM1突变）的患者。维奈克拉对改善AML的反应和结果产生的影响最大，维奈克拉已获批与HMA或LDAC联合用于年龄≥75岁的患者，以及不适合接受强化疗的年轻新诊断AML患者，也在联合强化治疗的方案中进行研究，并显示出有希望的结果。评估HMA+维奈克拉之外的方案很重要，因为尽管该联合方案有OS获益，但VIALE-A研究显示维奈克拉组的中位总生存期为14.7个月，3年总生存率仅为25%。改进方案包括克拉屈滨、LDAC和维奈克拉的低强度联合方案交替HMA和维奈克拉，以及在HMA-维奈克拉基础上采用三联方案并进行谨慎的药物剂量优化。尽管某些基因组亚型已知对维奈克拉敏感（如NPM1、IDH1/2、ASXL1、DNMT3A和剪接因子基因突变），但药物说明书并不针对特定突变。最后，全口服低强度治疗方案可以使治疗方案更容易实施，目前正在开发中。

然而，具有高负荷TP53异常的AML、具有MECOM重排的AML、继发于骨髓增殖性肿瘤的AML以及治疗相关性AML（TS-AML）的预后仍然极为严峻；这些亚型构成新诊断AML患者的25%以上。即使采用目前最佳的治疗方案，并在某种形式的骨髓（BM）缓解状态下为部分患者实施异基因HSCT，这些患者中仍只有一小部分能够实现长期生存。例如，在TP53突变AML中，维奈克拉联合HMA并未改善OS，但仍导致更高的缓解率（包括复合完全缓解[CRc]），或许可以作为HSCT的桥接。对于这些高危患者，治疗方案需要在临床试验现有数据的基础上进行个性化调整。

另一个不断发展的重要领域为AML的维持治疗。维持治疗正逐渐被视为AML治疗的重要组成部分，无论患者是否接受过HSCT，特别是对于具有高危生物学特征或MRD的患者。优化一线治疗方案仍然是基本原则，通常为多药联合治疗，并在有指征时结合HSCT（图1）。AML是一种容易复发的疾病，复发或难治性（R/R）AML患者的中位总生存期不到12个月。尽管大多数早期临床试验都在研究AML后线治疗中的新药，但对于AML中高危亚型，需要在更早期的治疗线中研究基因组学指导的治疗方法。

本文讨论了MD安德森癌症中心对AML患者的治疗方案，并强调了取得合理成功的领域、充满乐观情绪的领域以及仍面临重大挑战的领域（图2）。

基因组启发的AML治疗

FLT3突变AML

强化疗

FLT3突变AML可从FLT3抑制剂靶向治疗和非靶向治疗（如氟达拉滨/克拉屈滨/大剂量阿糖胞苷-伊达比星 [FLAG–IDA/CLIA]方案、gemtuzumab ozogamicin [GO]以及异基因HSCT）中显著获益。在FLT3抑制剂出现之前，携带FLT3-ITD的年轻AML患者的中位OS仅略超过一年，多追求实现异基因HSCT。Midostaurin是一种第一代I型FLT3抑制剂（可同时抑制FLT3-ITD和-TKD），基于RATIFY Ⅲ期随机对照试验（RCT）的结果，Midostaurin成为首个获批与强化诱导和巩固治疗联合用于FLT3突变AML的FLT3抑制剂。索拉非尼是一种第一代Ⅱ型FLT3抑制剂（仅抑制FLT3-ITD），在一项研究中，51例复发或难治性（R/R）AML患者（大约三分之一携带FLT3-ITD突变）接受索拉非尼联合阿糖胞苷和伊达比星的强化疗；75%的患者达到CR，FLT3突变AML队列中1年RFS率为67%。然而在SORAML Ⅱ期随机试验中，尽管RFS显著改善，但索拉非尼在FLT3-ITD AML中未显示出OS获益。在克拉屈滨、伊达比星和大剂量阿糖胞苷（CLIA）方案中加入索拉非尼，可使CRc率达到95%，81%的患者通过多参数流式细胞术（MFC）检测达到MRD阴性；4年OS率为60%，优于历史数据（阿糖胞苷-伊达比星联合索拉非尼治疗FLT3突变AML的5年OS率为36%）。

吉瑞替尼是一种第二代I型FLT3抑制剂（可同时抑制FLT3-ITD和-TKD）。在ADMIRAL Ⅲ期RCT中，针对携带FLT3-ITD/TKD且等位基因比值大于0.05的R/R AML成人患者，吉瑞替尼单药治疗相比挽救化疗改善OS（中位OS分别为9.3个月和5.6个月；p=0.001）。吉瑞替尼还在之前对midostaurin或索拉非尼耐药的患者中显示出疗效（在两项独立分析中，吉瑞替尼治疗的CRc率为50%）。CLIA联合吉瑞替尼是作者针对年龄小于60岁的FLT3-ITD AML年轻患者的一线治疗方案之一。在21例患者（FLT3-ITD，n=15；FLT3-TKD，n=3；两者均有，n=3）中（中位年龄50岁），CRc率为76%，2年OS率为72%。对于所有FLT3-ITD AML患者，首次缓解后进行异基因HSCT是推荐的治疗方案；然而随着对下一代测序-聚合酶链反应（NGS-PCR）基础的MRD监测的更好应用（检测下限[LLOD]为10⁻⁶），预计该方案将得到进一步完善，相关内容将在下文讨论。在强化方案中，吉瑞替尼的剂量为诱导周期每天80 mg，连续使用14天，从巩固周期开始持续使用。采用这种方案，8周死亡率为0%，中性粒细胞（绝对中性粒细胞计数[ANC]，>1×10⁹/L）和血小板（>100×10⁹/L）恢复的中位时间分别为36天和40天。

一项Ⅱ期随机PrECOG研究比较了吉瑞替尼（120 mg/天；n=90；78%为FLT3-ITD）与midostaurin（50 mg，每日两次；n=87；80%为FLT3-ITD）联合强化疗方案（包括柔红霉素[90 mg/m²，连续3天]和阿糖胞苷[200 mg/m²，连续7天]）。诱导治疗后FLT3阴性（TKD检测下限为10⁻²，ITD检测下限为10⁻⁴）的CRc（主要终点）率，吉瑞替尼组为40%，midostaurin组为47%（p=0.37）；但吉瑞替尼组的CRc总发生率更高（86% vs. 72%；p=0.042）。两组的MFC MRD阴性率相当（64% vs. 60%）。吉瑞替尼组有更多的患者接受了≥1个周期的巩固治疗（74% vs. 61%）以及首次缓解后的异基因移植（60% vs. 46%）。

奎扎替尼（Quizartinib）是一种第二代Ⅱ型FLT3抑制剂，基于Ⅲ期QuANTUM-First研究的结果获得批准。该研究表明，奎扎替尼（40 mg/天）联合强化疗（包括诱导期、巩固期以及单药维持治疗）相对于单纯化疗，在FLT3-ITD AML患者中具有显著优势（中位OS为32个月 vs. 15个月，随访时间为39个月）。根据药代动力学分析，与其他FLT3抑制剂相比奎扎替尼对FLT3-ITD的抑制具有最低的IC₅₀，是一种更特异性的FLT3-ITD抑制剂。目前，奎扎替尼正在多项正在进行的Ⅱ期临床研究中与CLIA（NCT04047641）和CPX-351（NCT04128748）联合应用，用于FLT3-ITD AML患者一线和挽救治疗。

低强度治疗

FLT3-ITD AML患者在接受阿扎胞苷-维奈克拉治疗时，反应持续时间（DOR）较短，并且比没有FLT3-ITD、RAS或TP53突变的患者更容易复发。在一线治疗中，FLT3抑制剂联合HMAs）的效果有限。在一项Ⅲ期RCT中，阿扎胞苷联合吉瑞替尼（120 mg/天）对比阿扎胞苷单药，并未能改善老年新诊断FLT3-ITD AML患者的OS（分别为9.8个月和8.9个月）。

HMA-维奈克拉-FLT3抑制剂三联方案一直显示出较高的完全缓解/完全缓解伴不完全计数恢复（CR/CRi）率（>90%）以及持久的缓解/生存（3年OS率>50%）。阿扎胞苷-维奈克拉-吉瑞替尼三联方案正在FLT3突变AML患者的一线（不适合强化疗）和挽救治疗中评估。在一线治疗组中报告的30例患者（中位年龄71岁，71%为FLT3-ITD），CR/CRi率为96%，FLT3 MRD阴性率（检测下限为5×10⁻⁵）为90%，18个月 RFS率和OS率均为70%。其中11例患者（37%）在首次CR期接受了异基因HSCT。在MD安德森癌症中心的一项回顾性分析中，与HMA-FLT3抑制剂双联方案相比，HMA-维奈克拉-FLT3抑制剂三联方案显示出更高的CR/CRi率（93% vs. 70%）和1年OS率（70% vs. 45%），表明三联方案更具优势。正如预期，三联方案的中性粒细胞绝对计数（ANC）和血小板恢复时间更长，但60天死亡率相似。在低强度三联治疗方案中，优化药物剂量和疗程，尤其是维奈克拉的剂量和疗程，对于减少持续性血细胞减少症和防止治疗中断至关重要（下文讨论）。

展望未来，正在研究的全口服治疗方案包括：在挽救治疗中使用地西他滨（联合胞嘧啶脱氨酶抑制剂cedazuridine）、维奈克拉和吉瑞替尼，以及在一线和挽救治疗中使用地西他滨、维奈克拉和奎扎替尼。更好的给药策略（例如，在诱导治疗中，如果第14天的骨髓检查显示骨髓缓解，则维奈克拉和FLT3抑制剂仅使用14天；在巩固维持治疗中，缩短维奈克拉的使用时间，但每天使用FLT3抑制剂）使得这些方案更加安全，并减少治疗中断和不良事件。

FLT3突变AML的维持治疗

在SORMAIN Ⅱ期试验中，与安慰剂相比，接受异基因HSCT后的FLT3-ITD AML患者使用索拉非尼治疗后，RFS率（2年RFS率，85% vs. 53%）和OS率（2年OS率，90% vs. 66%）有所提高。然而在RADIUS试验中，midostaurin并未显示出同样效果。ADMIRAL试验的事后分析显示，吉瑞替尼在HSCT后作为维持治疗可能对OS有所改善。

BMT-CTN（MORPHO）试验旨在研究吉瑞替尼维持治疗（120 mg/天，持续24个月）对FLT3-ITD AML患者HSCT后的影响。尽管该试验仅以微弱差距未达到RFS终点（p=0.052），但在HSCT前后FLT3-ITD持续阳性的患者（检测下限为10⁻⁴）中，吉瑞替尼维持治疗在RFS和OS方面均显示出显著获益。对于整个队列，吉瑞替尼组和安慰剂组2年RFS率分别为77%和70%（p=0.052），OS率分别为81%和77%（p=0.44）；在FLT3-ITD MRD阳性患者中，吉瑞替尼组的RFS风险比（HR）为0.51（p=0.006）；两组的生活质量评分也相似。在MD安德森癌症中心，对于接受异基因HSCT后的FLT3突变AML患者，通常会给予FLT3抑制剂。在没有活动性急性移植物抗宿主病（GVHD）或显著血细胞减少症的情况下，患者在HSCT后大约第42-60天开始接受吉瑞替尼维持治疗，并尝试进行至少2-3年的吉瑞替尼维持治疗。未来，维持治疗的决策可能会依据NGS-PCR MRD数据（灵敏度/检测下限为0.5×10⁻⁵），只有围HSCT期MRD阳性患者才会在HSCT后接受FLT3抑制剂治疗。对于在强化治疗或低强度治疗后未接受异基因HSCT的FLT3突变AML患者，均应考虑使用FLT3抑制剂进行维持治疗。

复发性FLT3突变AML的耐药机制及治疗

随着FLT3抑制剂在一线治疗中的应用，患者的DOR得以延长；然而接受过FLT3抑制剂治疗后的复发则更具挑战性。常见的复发机制包括：在接受Ⅱ型FLT3抑制剂治疗的患者中出现FLT3-TKD突变（约30%的病例；需要更换为Ⅰ型抑制剂）；涉及RAS通路的基因突变（N-RAS、K-RAS、NF1和PTPN11，这是接受Ⅰ型FLT3抑制剂治疗患者中常见的耐药机制）；WT1突变；FLT3突变丢失（大约四分之一的患者）；以及罕见的新出现BCR::ABL1阳性克隆。此外，FLT3“守门员”突变（如F691L、T693C等）可导致对FLT3抑制剂的继发性耐药。RAS通路突变可能对基于大剂量阿糖胞苷的治疗敏感（至少在一线AML治疗中是这样），并且可以在后线治疗中尝试（但数据有限）。新一代MEK/RAS抑制剂目前正在实体瘤中进行评估，也应在髓系恶性肿瘤中进行评估。对于复发时仍存在FLT3突变的患者，应尝试使用新一代的FLT3抑制剂（例如，在midostaurin治疗失败或进展后使用吉瑞替尼或奎扎替尼），因为大约50%的患者可能通过新一代药物重新获得CRc。如果患者在复发时存在FLT3-ITD/TKD突变，作者优先考虑FLT3抑制剂联合其他治疗，或者在临床试验中使用新型FLT3抑制剂。

在上述提到的阿扎胞苷-维奈克拉-吉瑞替尼三联方案研究中，在22例复发/难治性（R/R）AML患者中（36%曾接受过FLT3抑制剂治疗），CRc率为27%，骨髓缓解率为68%，中位RFS和OS约为5个月。未接受过维奈克拉和/或吉瑞替尼治疗的患者OS更长（中位OS为10.5个月 vs. 4.2个月）。在一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期研究中，47例R/R AML患者接受口服地西他滨、维奈克拉和奎扎替尼治疗（85%曾接受过FLT3抑制剂治疗），CRc率为60%，FLT3 MRD清除率为32%，中位OS为6.3个月；之前接受过吉瑞替尼治疗的患者CRc率达到65%。由于大多数FLT3突变AML患者现在都会接受包含FLT3抑制剂的一线治疗方案，因此挽救治疗的效果可能会更具挑战性。对于符合条件的患者，应在骨髓缓解后尝试使用新一代FLT3抑制剂联合其他有效药物，随后进行异基因HSCT。

FLT3‐like AML

在没有FLT3-ITD或FLT3-TKD突变的AML中，存在一种FLT3‐like基因表达特征，可能对FLT3抑制剂治疗有反应。在Ⅱ期QUIWI研究中接受治疗的患者的基因表达分析显示，基于基因集分析的层次聚类识别出类似FLT3的基因特征。QUIWI试验的临床结果表明，在FLT3野生型（FLT3-WT）AML成人患者中，将奎扎替尼（60 mg/天）或安慰剂加入强化疗（阿糖胞苷和伊达比星）后，CRc率（约77%）相似。然而在39个月的随访中，奎扎替尼组的中位EFS（18.8个月 vs. 9.9个月；p=0.05）和OS（未达到 vs. 29.3个月；p=0.009）更长。在英国NCRI AML18试验的初步报告中，对于年龄>50岁的成人患者，从巩固周期开始将奎扎替尼加入强化疗中，在FLT3-WT AML中并未显示出生存获益，但详细结果尚待公布。FLT3抑制在FLT3-WT AML中的作用值得进一步研究。

在MD安德森癌症中心，阿扎胞苷-维奈克拉-吉瑞替尼三联方案研究现已纳入高危FLT3-WT AML患者的研究（NCT04140487）。受体酪氨酸激酶AXL通路曾被认为与接受FLT3抑制剂治疗的FLT3突变AML的耐药性有关。在临床前模型中，维奈克拉-吉瑞替尼联合方案通过同时抑制FLT3和AXL信号通路（在FLT3-WT AML中）发挥协同作用，并导致MCL1水平降低。这或许可以解释为什么吉瑞替尼在一些对索拉非尼或midostaurin耐药的AML患者中仍然有效，并为其在FLT3-WT AML中与HMA-维奈克拉联合应用的评估提供了依据。

减少毒性，提高疗效

早期的FLT3抑制剂（如索拉非尼）存在显著的毒性，常常限制药物的最佳使用时长和剂量。吉瑞替尼获得美国FDA批准的剂量为120 mg，用于R/R AML的单药治疗。目前，120 mg的吉瑞替尼正在与强化疗（CLIA-吉瑞替尼）联合研究，而在低强度三联方案中则使用80 mg剂量。在阿扎胞苷-维奈克拉-吉瑞替尼方案中，除了预期的发热性中性粒细胞减少症和其他感染的发生率外，未观察到其他重大安全性信号。对于奎扎替尼，心脏毒性（特别是QTc间期延长）是重要问题，需要进行监测。尽管在QuANTUM-First试验中研究中（也获得FDA批准）奎扎替尼剂量为40 mg/天，但在低强度三联方案中，30 mg/天的剂量更为理想，并被确定为正在进行的临床试验中的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。

在诱导周期中，对维奈克拉和FLT3抑制剂的使用时长需要格外注意：对于三联方案，在第14天进行骨髓评估，如果第14天的骨髓检查显示骨髓增生不良或原始细胞比例<5%，则暂停FLT3抑制剂和维奈克拉。如果仍有原始细胞存在，可继续使用这两种药物，并在大约每周（直至28天）的间隔重复进行骨髓评估，直至确认缓解或疾病持续存在。从第2周期开始，对于处于缓解状态的患者，维奈克拉使用7天，而FLT3抑制剂则持续使用。鉴于维奈克拉与强CYP3A4抑制剂（如泊沙康唑）存在显著的相互作用，患者通常在维奈克拉的剂量递增阶段（第一周期）接受棘白菌素类药物治疗或调整剂量的维奈克拉与唑类药物预防。这一情况适用于大多数包含维奈克拉的强化和低强度治疗方案。当使用唑类药物进行真菌预防时，维奈克拉的剂量需要进行调整（与泊沙康唑合用时从400 mg降至50 mg/天，与伏立康唑合用时降至100 mg/天）。

IDH突变AML

IDH1/2突变在新诊断AML患者中的发生率约为10% - 20%，这些突变是维奈克拉敏感突变，尤其是在缺乏信号通路突变时的IDH2突变。特异性IDH抑制剂的开发进一步丰富了AML的治疗手段，尤其是在低强度治疗环境中。

低强度治疗方面，VIALE-A试验中阿扎胞苷-维奈克拉组的CRc率在IDH2突变AML中为86%，在IDH1突变AML中为67%；两者的2年OS率分别为60%和42%。多项研究表明，在HMA-维奈克拉双药方案中，IDH2突变AML的治疗效果优于IDH1突变AML。

强化治疗（“7+3”方案）方面，加入艾伏尼布（ivosidenib）或enasidenib是安全的，并且能够实现大约50%的CR率和大约65%的CRc率。鉴于强化疗+维奈克拉（CLIA-维奈克拉/FLAG-IDA-维奈克拉）在IDH突变AML中的良好疗效，IDH抑制剂在一线治疗中的额外作用（同步使用或序贯使用）仍有待研究。

在MD安德森癌症中心，适合强化疗的年轻患者（年龄<60-65岁）会接受基于CLIA-维奈克拉/FLAG-IDA-维奈克拉的治疗方案。所有患者在首次CR时都会考虑进行异基因HSCT，特别是当不存在NPM1共突变时，移植后会进行IDH抑制剂维持治疗。IDH突变与NPM1共突变的AML患者在接受强化疗时，通常不会表现出独立的预后影响，但这类共突变的AML患者能够从强化治疗中获益，尤其是当在强化治疗中加入维奈克拉时。

含IDH抑制剂的三药低强度治疗

最初的IDH抑制剂研究确立了其在R/R IDH突变AML中的疗效，ORR约为40%，DOR约为6个月。在联合治疗方面，enasidenib联合阿扎胞苷（与单独使用阿扎胞苷相比，在新诊断IDH2突变AML中）使ORR翻倍（74% vs. 36%），DOR也显著延长（24个月 vs. 10个月）。同样，在AGILE试验（新诊断IDH1突变AML）中，阿扎胞苷-艾伏尼布组的ORR为57%，而阿扎胞苷-安慰剂组为19%；2年OS率分别为53%和17%。尽管存在对对照组（ 对照组为阿扎胞苷单药，尽管在研究期间维奈克拉可用；可能是因为方案后治疗不足）有效性的担忧，但艾伏尼布仍然确立了其疗效。在AGILE试验中，阿扎胞苷-艾伏尼布的2年OS率似乎优于VIALE-A试验中的阿扎胞苷-维奈克拉（分别为53%和42%）。

既然维奈克拉和IDH抑制剂都可以联合阿扎胞苷，不仅能改善早期终点（缓解率和中位OS），还可能改善长期结果（5年OS和治愈率），那么为什么要在两者之间做出选择呢？ 一项Ⅰb期研究评估了艾伏尼布-维奈克拉±阿扎胞苷的联合方案（本质上是Ⅰb期部分的三联方案），在新诊断IDH1突变AML患者中，CRc率达到94%（优于VIALE-A和AGILE研究），在挽救治疗中为83%。在新诊断队列中，3年EFS率和OS率约为70%。此外，三联方案治疗下的血细胞减少症的深度和持续时间是可以接受的。

维奈克拉- enasidenib双药方案已在维奈克拉未暴露的IDH2突变R/R AML患者中进行研究。该方案的ORR为70%，CR率为57%；中位DOR为16.6个月，2年OS率为42%。携带IDH2^R172突变的患者比携带IDH2^R140突变的患者缓解率更高。在MD安德森癌症中心，正在研究一种全口服的方案，即地西他滨- cedazuridine、维奈克拉和IDH抑制剂（艾伏尼布或恩西地平），用于一线（不适合强化化疗）和挽救治疗中的IDH1/2突变AML。在最新的更新中，一线队列的CRc率为96%（91% MRD阴性），挽救队列为46%（67% MRD阴性）。一线队列的中位随访时间为11个月，挽救队列为15个月，中位EFS分别为未达到（NR）和5.9个月，中位OS分别为NR和10.4个月。三联方案的CRc率和OS（尽管随访时间有限）似乎优于阿扎胞苷-维奈克拉（VIALE-A）、阿扎胞苷-艾伏尼布（AGILE）或阿扎胞苷- enasidenib（Ⅰb期+Ⅱ期）RCT的结果。

Olutasidenib是一种新批准的IDH1抑制剂，用于治疗R/R IDH1突变AML。在一项Ⅰb/Ⅱ期注册研究中，CRc率为45%（CR+CRh率为35%），ORR为48%。CRc的中位持续时间为26个月，DOR和OS的中位数均约为12个月；有或没有维奈克拉治疗史的患者缓解率相似。尽管存在跨试验比较的局限性和试验时间点的不同，但Olutasidenib在治疗R/R IDH1突变AML时的CRc率和ORR与艾伏尼布相似，然而Olutasidenib的DOR显著更长（CR/CRh的中位DOR为25.9个月 vs. 8.2个月）。Olutasidenib的三联低强度治疗研究正在进行中。

约20%的患者中并发FLT3-ITD突变（尤其是等位基因比值>0.05时），对于他们，应优先考虑使用FLT3抑制剂进行治疗（表1）。对于老年/不适合强化治疗的患者，建议使用HMA-维奈克拉-IDH抑制剂的三联方案，随后在缓解期进行异基因HSCT。对于未接受HSCT的患者，通常会考虑使用IDH抑制剂进行维持治疗。或者，如果治疗后IDH突变丢失，也可以使用减量的HMA-维奈克拉（每疗程使用14天维奈克拉）进行维持治疗。

毒性及治疗调整

IDH抑制剂通常耐受性良好，但作为单药治疗时，有10%-20%的风险发生分化综合征（DS）。联合治疗中DS的发生率较低，约为10%。由于髓系分化导致的白细胞增多可能是DS的最早标志。DS是一种危及生命的情况，需要早期识别、及时使用糖皮质激素，并在必要时停药。

血细胞减少症方面，三联方案的血细胞减少症发生率与IDH抑制剂+阿扎胞苷双药方案相当，尽管药物使用时间经过适当调整。艾伏尼布可能引起QTc间期延长，因此需要关注，并尽量避免同时使用其他可能延长QTc的药物。对于同时使用维奈克拉和艾伏尼布的患者，维奈克拉的剂量应为600mg，因为艾伏尼布是CYP3A4和CYP2C9的诱导剂。此外，艾伏尼布会加速泊沙康唑/伏立康唑的代谢，因此需要监测唑类药物的血药浓度，以确保达到足够的水平，防止真菌感染突破。Enasidenib与间接性高胆红素血症有关，约30%-35%的患者会出现这种情况，这是由于其对UGT1A1的非靶向抑制作用，类似于药物诱导的Gilbert综合征。

TP53基因异常AML

TP53突变AML（或TP53等位基因缺失）是AML中最难治的亚型之一。TP53突变/缺失在初发AML中占10%，在继发性AML中占15%-20%，在治疗相关性AML中占25%-30%。老年AML患者中TP53突变的频率更高；许多患者不适合接受强化疗，也不太可能从治疗强化中获益。对于低变异等位基因频率（VAF）（<20%）的单TP53突变患者（且无复杂核型），其预后优于具有高VAF（>20%）、突变伴17p缺失或≥2个突变（多打击状态）的患者（中位总生存期6-9个月）。然而，如果低VAF TP53突变与复杂核型相关，或者患者患有治疗相关性AML、继发性AML等，其预后也可能较差。

强化疗或HMA在TP53突变AML中可实现40%-45%的ORR，但缓解持续时间较短。维奈克拉在强化和低强度治疗中均能提高CRc/ORR率，尽管在高负荷TP53异常的患者中DOR和OS并未显著延长。对于适合异基因HSCT的患者，基于维奈克拉的治疗是合理的，因为维奈克拉的高缓解率可能有助于患者接受HSCT。尽管TP53突变AML患者接受HSCT后的预后较其他AML亚型更差，但HSCT仍是唯一可能实现长期生存的治疗选择，应在年轻且适合移植的患者中尝试。在异基因HSCT前达到MRD阴性（MFC-MRD和/或TP53清除）的患者，其中位总生存期超过2年；然而在TP53突变的AML中，尤其是在高负荷异常的患者中，实现如此深度的缓解往往非常困难。对于老年患者和不适合HSCT的患者，通常建议参加临床试验，使用新型药物、单药HMA，或克拉屈滨-低剂量阿糖胞苷交替使用地西他滨（±维奈克拉）进行治疗。

magrolimab和eprenetapopt（APR-246）等药物在TP53突变髓系肿瘤中未能显示出疗效，使得该领域存在治疗空白。目前正在开发的治疗方法包括使用修饰和未修饰的NK细胞的细胞疗法，以及如靶向CD123的抗体偶联药物（ADC）pivekimab sunirine等。针对特定类型TP53突变的靶向药物的临床试验，例如针对TP53Y200C突变的rezatapopt，预计不久将在髓系肿瘤中启动，可能会为这种治疗方法的药物开发开辟新的途径。尽管对TP53突变/缺失±复杂核型患者接受HSCT的获益存在担忧，但多项研究表明，一部分接受移植的患者可以获得有意义的OS。在首次CR或骨髓增生不良时是否进行HSCT的决策应根据患者的身体状况、风险/获益比、成功率较低等因素进行个体化讨论。

伴有MEIS1/HOX依赖的AML: menin抑制剂的作用

多种AML的基因组亚型由HOX/MEIS1基因的过表达驱动，这些亚型对menin抑制剂治疗敏感。 携带KMT2A基因重排、NPM1突变和NUP98重排的AML在新诊断的AML中总共约占30%-40%，并且这些异常通常在复发时得以保留。

目前有超过10种menin抑制剂处于髓系肿瘤治疗的不同研发阶段，其中revumenib、ziftomenib、bleximenib和enzomenib的研发阶段更为靠后期。2024年11月，revumenib获得美国FDA批准，用于年龄>1岁的R/R KMT2A重排急性白血病患者。在AUGMENT-101试验的更新结果中，revumenib单药治疗在R/R KMT2A重排急性白血病和NPM1突变AML患者（年龄≥30天）中显示出疗效（AML，n=49；急性淋巴细胞白血病[ALL]/混合表型急性白血病，n=8）。在疗效可评估人群中，CRc率为23%，ORR为63%；CRc的中位DOR为6.4个月。正在进行的KOMET-001研究中，ziftomenib单药治疗在R/R NPM1突变AML患者中，RP2D剂量下的CRc率为35%，ORR为40%，中位DOR为8.2个月。在RP2D剂量下，bleximenib在R/R KMT2A重排或NPM1突变急性白血病患者中实现50%的ORR。bleximenib联合“7+3”化疗作为一线治疗，在KMT2A重排或NPM1突变AML患者中CRc率达到86%。enzomenib在R/R KMT2A重排或NPM1突变AML/ALL患者中实现59%的ORR（在R/R NPM1突变AML中CRc率为23%）。

一种全口服联合方案（地西他滨-cedazuridine、维奈克拉和revumenib）正在一项进行中的Ⅰb/Ⅱ期研究中进行评估，用于治疗年龄≥12岁的R/R AML/混合表型急性白血病患者，这些患者携带KMT2A重排或NPM1突变。在已报告的33例患者中（16例KMT2A重排，12例NPM1突变，5例NUP98重排），CR+CRh率为48%，ORR为82%；1年OS率为51%。该联合方案还将在依赖HOX/MEIS1过表达的其他AML亚型中进行评估（NCT06229912），以及在新诊断携带KMT2A/NUP98重排或NPM1突变的AML患者中进行评估（NCT05360160）。在BEAT-AML研究中，使用静脉注射阿扎胞苷、维奈克拉（第1-28天）和revumenib的联合方案，在新诊断KMT2A重排或NPM1突变AML成人患者中，CRc率为96%，1年OS率为62%。作为AUGMENT-101试验的一部分，正在研究revumenib作为异基因HSCT后的维持治疗。还有许多其他试验正在研究revumenib联合治疗（联合强化疗或低强度治疗）在一线和挽救治疗中的应用，以及用于MRD清除。

在MD安德森癌症中心，所有年轻、fit的新诊断KMT2A/NUP98重排AML患者均接受强化疗联合维奈克拉（CLIA-维奈克拉/FLAG-IDA-维奈克拉）治疗，随后在首次CR时进行异基因HSCT。对于老年或年轻的unfit患者，优先选择revumenib联合治疗方案，随后在适合移植的患者中进行HSCT，并在移植后使用revumenib维持治疗。对于一线治疗中的NPM1突变AML，CLIA/FLAG-IDA联合维奈克拉是年轻、fit患者的首选方案，而是否进行HSCT巩固治疗则基于NPM1 MRD水平（检测下限为10⁻⁵）来决定。GO为基础的强化治疗在一线治疗中对NPM1突变AML显示出获益，但当患者已经接受维奈克拉联合强化疗时，GO的额外作用尚未得到评估。此外，多项RCT和回顾性研究表明，与柔红霉素联合阿糖胞苷（“7+3”方案）联合或不联合GO相比，FLAG-IDA方案的RFS更好。对于老年或年轻但unfit的患者中，克拉屈滨-低剂量阿糖胞苷-维奈克拉的低强度联合方案，或在临床试验中使用的全口服联合方案（地西他滨-cedazuridine、维奈克拉和revumenib）是潜在的治疗选择。在挽救治疗中，所有上述基因特征的患者均建议接受包含menin抑制剂的联合治疗方案（在临床试验中），随后在缓解期进行HSCT，并在符合条件的情况下进行HSCT后的menin抑制剂维持治疗。

Menin抑制剂通常耐受性良好，但由于其作用机制，可能会导致分化综合征。 在AUGMENT-101研究中，接受revumenib单药治疗的患者中有28%发生DS，其中约一半为≥3级。在接受ziftomenib单药治疗的患者中，DS的发生率为20%。密切关注DS的发生，并采取措施减轻DS（如使用糖皮质激素和停药）对于预防并发症和死亡至关重要。

CBF‐AML

CBF-AML（核心结合因子急性髓系白血病）是AML的一个预后较好的亚型，采用强化的“7+3”化疗方案，5年OS约为60% - 65%。 为了进一步改善CBF-AML患者的疗效，人们已经成功尝试了多种超越传统“7+3”方案的治疗方法。在AML MRC15 RCT中，将GO加入强化疗使CBF-AML患者的死亡风险显著降低（HR=0.32，95%置信区间[CI]为0.18 - 0.59）。随后一项包含3325例患者的荟萃分析也证实了GO在CBF-AML患者中的获益。

在MD安德森癌症中心，所有新诊断CBF-AML患者均接受FLAG-GO方案治疗。GO于2010-2017年期间暂时退出美国市场，FLAG-IDA被用作一线治疗方案。与FLAG-IDA相比，FLAG-GO方案的5年OS率超过70%，RFS和OS均更优（5年RFS率分别为78%和59%，5年OS率分别为79%和68%）。此外，与FLAG-IDA相比，FLAG-GO在诱导治疗后和巩固治疗期间/后的MRD反应（通过CBF特异性定量PCR转录本评估）更快且更深。最后，在接受FLAG-GO治疗的患者中，RAS和KIT突变的不良预后影响被限制。在MRD监测方面，无论接受FLAG-IDA还是FLAG-GO治疗，诱导治疗后定量PCR（qPCR）水平≤0.1%以及巩固治疗期间/后qPCR水平≤0.01%的患者，其复发累积发生率（CIR）较低。然而，对于所有水平的PCR，接受FLAG-GO治疗的患者RFS均更优。在接受FLAG方案治疗后持续低水平PCR MRD（<0.03% PCR阳性）的患者中，地西他滨维持治疗有效，可延长形态学复发的至下次治疗时间。

对于年龄超过60岁的患者，需要谨慎调整FLAG-GO的剂量；建议在60岁之后每增加十u岁，就逐步降低剂量。在第1周期以及随后的两个巩固周期中，GO的剂量为3 mg/m²（不超过4.5mg）。所有患者在接受GO治疗时均接受熊去氧胆酸预防，采用这种方法后，肝窦阻塞综合征的发生率可以忽略不计。一些研究（主要是未使用GO强化方案的研究）显示，携带KIT突变的CBF-AML患者预后较差；在这种情况下可加入KIT抑制剂（如达沙替尼）。然而KIT抑制剂在一线接受FLAG-GO方案治疗的患者中的作用仍有待研究。对于PCR反应不佳或不适合接受减量FLAG-GO方案的患者，可以考虑使用HMA-维奈克拉-GO或克拉屈滨-LDAC-GO方案作为初始治疗或MRD清除策略。最后，虽然异基因HSCT通常不推荐用于首次CR的CBF-AML患者，但对于持续PCR阳性MRD（或治疗期间或治疗后PCR水平上升）的患者，应考虑进行HSCT。通过这些方法，CBF-AML的治愈率可达70%-80%。

AML的其他高危亚型

骨髓增生性肿瘤AML、TS - AML和巨核母细胞/红细胞分化的AML

继发于骨髓增殖性肿瘤的AML、在接受针对先前髓系疾病疾病修饰治疗后发展的AML（TS-AML），以及具有红系或巨核细胞分化的AML预后极差。 这些AML表型还与某些高危基因特征存在显著重叠（例如，约80%的具有红系分化的AML和约45%的急性巨核细胞白血病存在双等位基因TP53异常）。继发于骨髓增殖性肿瘤的AML以及红系和巨核细胞白血病对维奈克拉耐药，并依赖BCL-XL。近期的临床前研究表明，BCL-XL抑制剂在这些亚型中具有强大的疗效，并且与JAK抑制剂具有协同作用。遗憾的是，临床试验尚未在这一领域评估BCL-XL抑制剂，但这仍然是一个很有前景的提议。

对于年轻患者，尤其是TP53突变负荷较低时，合理的治疗方案是强化疗±维奈克拉，并在达到骨髓缓解后尽快进行异基因HSCT。对于老年或不适合强化治疗的患者，可以尝试低强度治疗方案，如克拉屈滨-低剂量阿糖胞苷±维奈克拉，如果存在罕见的可靶向突变，则可加入相应的特异性抑制剂。鉴于这些患者的标准治疗选择预后极差，即使在一线治疗中，也应优先考虑参加临床试验，尝试新药。

APL

急性早幼粒细胞白血病（APL）占所有新诊断AML病例的5%-10%，并且具有最佳的长期预后，但控制凝血障碍的早期毒性（导致出血和血栓形成）是APL管理中的主要挑战。APL的风险分层由白细胞（WBC）计数决定，诊断时的紧急减细胞治疗对于降低弥散性血管内凝血（DIC）的风险至关重要，DIC可能导致潜在致命的（颅内和肺部）出血（下文将讨论）。

全反式维甲酸联合砷剂的无化疗一线治疗方案

全反式维甲酸（ATRA）是一种分化诱导剂，与促进异常早幼粒细胞凋亡的砷剂（ATO）联合使用，为APL开发出了一种非常有效、毒性极小且无化疗的治愈性治疗方案。在中国进行的研究中，与单独使用任一药物相比，ATRA联合ATO的诱导治疗方案（随后进行化疗巩固，包括柔红霉素、阿糖胞苷和高三尖杉酯碱）在新诊断APL中显示出更高疗效：ATRA-ATO组实现97%的5年OS。一种完全无化疗的诱导/联合方案（GO或化疗仅在高危患者诱导治疗的第1天给予）首次在MD安德森癌症中心进行了评估，实现了89%的CR率（低危APL为96%，高危APL为79%），并且在可评估的患者中，100%在3个月和6个月时实现分子学完全缓解（通过qPCR检测不到PML::RARA）。MD安德森癌症中心继续对该联合方案进行进一步评估，目前仍然是APL患者的一线治疗选择。

随后，至少三项RCT（意大利和德国的APL0406试验，低/中危APL；英国的AML MRC 17试验，使用更高剂量但频率较低的ATO剂量，并包括了所有风险水平的患者；中国的APL15试验，高危APL中ATRA-ATO与ATRA-ATO-蒽环类药物的比较）均证实ATRA-ATO优于ATRA-蒽环类药物方案。最近，APOLLO试验显示，在高危APL中，与ATRA-伊达比星方案相比，ATRA-ATO（诱导治疗中给予两次伊达比星）可实现更优的2年EFS（89% vs. 72%；p=0.03）。其他Ⅱ期、多中心和真实世界研究也报告了ATRA+ATO方案的疗效，其长期EFS均达到90%以上。HARMONY平台纳入来自两项临床试验和四个欧洲登记处的1438例APL患者，结果显示，与ATRA-化疗相比，ATRA-ATO的OS更优（7年OS率为91% vs. 71%），无论患者的Sanz风险状态和年龄如何。

GO最初作为单药在R/R APL中进行研究。 MD安德森癌症中心的初步数据显示，在19例APL患者中将GO加入ATRA治疗，显示出有希望的缓解率和分子学RFS。ATRA-ATO（联合GO）方案也被评估作为复发性APL（ATRA暴露后的复发）的挽救治疗方案，并显示出有希望的疗效。Ravandi等人研究表明，在高危APL（白细胞计数≥10×10⁹/L）患者或治疗期间出现白细胞增多的患者中，将GO（第1天单次输注9 mg/m²）加入ATO+ATRA联合治疗是可行的，并可能消除这些患者对蒽环类药物的需求。该研究的长期随访显示，5年EFS和OS约为93%。SWOG 0535试验也显示，在高危APL患者中，将GO加入ATRA-ATO治疗的3年OS率为86%，6周死亡率为11%。在AML17试验中，随机分配到ATRA-ATO组的高危患者在诱导治疗的第1-4天接受GO治疗。

在MD安德森癌症中心，怀疑诊断为APL的患者会由血液病理学家迅速复查外周血涂片，寻找Auer小体/柴捆（faggot）细胞（APL的特征性表现），并进行POD检测（检测抗早幼粒细胞抗体的免疫组化检测），检测结果回报时间（TAT）为4-6小时；立即开始使用ATRA，剂量为45 mg/m²，每日两次。对外周血进行PML::RARα的荧光原位杂交分析，TAT为12-24小时。对于白细胞计数>10×10⁹/L的患者，使用伊达比星6-12 mg/m²或GO 6 mg/m²进行减细胞治疗。ATO从0.15 mg/kg每日开始给药；初始白细胞计数不高但在诱导治疗期间出现白细胞增多的患者也会接受GO治疗。ATRA-ATO联合治疗持续至CR，大约需要4周时间，随后进行骨髓检查，并通过PCR检测PML::RARα进行MRD评估。巩固治疗包括ATRA，给药2周、停药2周，持续8个月，以及ATO每周给药5天共4周，隔月一次共4个疗程（共约110剂，包括诱导和巩固治疗）。对于少数在3个月后PCR仍持续阳性的患者，也会在巩固治疗中加入GO，但需要进行精确评估以排除假阳性。

在APL诱导治疗的初始阶段优化医疗管理可以改善长期预后，因为在基于ATRA+ATO的治疗方案中，初始治疗阶段之后因疾病导致的死亡（复发或任何原因）极为罕见。重要问题包括来自疾病本身和治疗相关的问题，如下所述。

l  凝血障碍：可能表现为危及生命的出血，或罕见地表现为血栓形成。在现代临床试验中，凝血障碍相关的死亡率报告为<5%，但在真实世界环境中可能达到>15%。严格监测和补充血小板，以及通过新鲜冰冻血浆和冷沉淀纠正凝血参数，可以避免出血。ATRA治疗诱导的早幼粒细胞ETosis（一种细胞死亡方式）可能会加剧高凝状态并促进血栓形成，这可能不仅仅是DIC中所见的器官微血栓，还可能是中到大血管血栓。蒽环类药物和GO更受青睐，因为它们可以及时中断DIC相关血栓的风险。

l  液体过载：在大量输血纠正凝血障碍时，注意液体状态也很重要，这常常与分化综合征（DS）重叠，可能导致诊断上的困惑。ATRA和ATO在诱导治疗期间可能会逐渐引起轻微的液体过载。监测体重和液体出入量，并在出现呼吸窘迫的最初迹象或症状时积极利尿（并暂时中断ATRA和ATO）可以减轻液体过载的进展，防止呼吸窘迫、肝淤血/肾淤血和多器官衰竭。

l  DS：由ATRA-ATO治疗引起的DS在APL患者中发生率可达25%，虽然大多数症状较轻，仅表现为体重增加，但严重症状可包括呼吸窘迫、急性肾衰竭和低血压。早期识别DS并开始使用地塞米松（每天10 mg，每天一次或两次，持续1-2周，严重DS时每6小时一次）可以改善大多数症状。可能需要暂停ATRA-ATO治疗，直到DS得到控制；这种暂时中断不会导致治疗耐药。

l  ATO毒性：在ATO治疗期间需要密切注意QTc间期，尤其是与QTc延长药物（如泊沙康唑、昂丹司琼等）同时使用时。优化钾、镁和液体状态（减少前负荷和心脏拉伸）可以降低QTc延长的发生率和心律失常的风险。ATO很少与肾功能不全有关，肥胖患者接受较高剂量的ATO时，其发病率可能更高。将ATO剂量限制在每天15 mg可以避免肾毒性风险，且不影响疗效。正在开发口服ATO化合物（与维生素C一起服用）；这些药物将简化ATO治疗的给药方式，并减少心脏毒性/心律失常的风险。

l  ATRA诱导的颅内压升高：这种情况虽然罕见但令人困扰；儿童的发病率为10%，成人<5%。必须进行准确诊断，包括检查视乳头水肿和进行腰椎穿刺以测量开颅和闭颅压力。需要进行CNS影像学检查以排除其他原因。第一步是注意利尿和液体丢失，使用碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺）和类固醇；如果这些措施无效，可以减少ATRA的剂量。如果ATRA剂量不足，可以用GO进行抢救，每4-6周给予3 mg/m²，共六次输注。

l  CNS白血病的风险：高危APL患者需要预防性鞘内治疗（两次鞘内注射阿糖胞苷），应在凝血参数正常化后进行（可能在血小板恢复后进行）。CNS出血的患者CNSAPL复发的风险更高。ATO的CNS穿透能力有限，已经确诊CNS APL的患者可能从基于中/高剂量阿糖胞苷的化疗和鞘内化疗中获益。在小规模患者系列中，ATO与甘露醇联用以增加CNS穿透的措施显示出积极结果。

复发或难治性APL

在经典型APL中，对ATRA-ATO为基础的治疗方案产生原发性耐药的情况极为罕见。与ATRA耐药相关的罕见RARA融合伴侣基因，如PLZF和STAT5B，需要采用化疗为基础的治疗方案进行治疗。大多数经典型APL的复发发生在最初的2-3年内，多是由于一线APL治疗不充分所致，这些复发病例通常对ATO仍保持敏感（单药ATO治疗的CR率可达70%-80%），且通过延长ATRA-ATO治疗时间（2年；超过120剂ATO）并联合使用GO和伊达比星有可能实现治愈（通常不需要自体或异基因HSCT）。GO单药也显示出作为挽救治疗的有效性，但缓解持续时间较短。传统的方法为在复发时重新诱导分子学缓解，随后进行自体HSCT以获得最佳生存。APL细胞对BCL2抑制剂敏感，即使在ATO耐药的患者中，也可以尝试使用维奈克拉为基础的治疗方案，尽管目前临床证据水平仍然较低。

老年AML患者的治疗

在老年AML患者中，维奈克拉为基础的治疗方案显著改善了预后。与HMA单药治疗相比，加入维奈克拉使中位OS至少翻倍。然而在接受HMA-维奈克拉治疗的老年/unfit AML患者中，3年OS率仍为25%。在一项多中心回顾性分析中，154例八旬或九旬以上老年患者接受HMA-维奈克拉治疗，中位OS为8.1个月；对于有反应的患者，使用短疗程维奈克拉（≤14天）+HMA与更长的中位OS（24个月）相关。纳入“老年AML”的年龄界限并不固定；VIALE系列研究将年龄界限设定为75岁，但强化疗的并发症风险在年龄>60岁患者中显著增加。改进低强度联合方案可以在不降低疗效的情况下避免治疗强化的需邱，同时减少NRM。老年AML患者中继发性突变（如ASXL1、DNMT3A和剪接因子基因突变）的发生频率更高，它们是维奈克拉敏感突变。

在上一节中已经讨论了HMA-维奈克拉为基础的低强度三联方案，并加入适当的靶向药物，所有这些方案也在作为老年AML患者的一线治疗进行评估。然而，在老年AML患者中，可靶向的基因组异常仅存在于30%-40%的患者，因此，非突变依赖型（mutation-agnostic）治疗也至关重要。克拉屈滨- LDAC和维奈克拉交替HMA-维奈克拉的低强度方案是一种适用于老年或年轻但unfit的AML患者的非突变依赖型方案，并显示出有希望的疗效和耐受性。在一项正在进行的Ⅱ期试验的最新更新中，141例患者接受治疗（中位年龄68岁，范围48-87岁），CRc率为85%，MRD阴性率为78%；中位OS和EFS为50个月，2年OS率为62%。该试验的事后分析评估了≥60岁的患者在接受试验治疗后进行异基因HSCT的结果；在35例接受移植的患者中（中位年龄68岁，范围60-73岁），根据ELN 2017年分层标准，18例（51%）患者为高危，86%在移植前MRD阴性。从AML诊断到中位随访27个月，中位RFS和OS均为NR，2年率分别为81%和84%。与接受强化疗后进行异基因HSCT的≥60岁AML患者的历史队列相比，克拉屈滨-LDAC-维奈克拉组的2年RFS更优（81% vs. 65%；p=0.03），2年OS率也有改善趋势（84% vs. 70%；p=0.14）。最后，在本研究中，接受HMA-维奈克拉治疗后进行移植的≥60岁患者的RFS和OS均劣于克拉屈滨-LDAC治疗。

尽管克拉屈滨-LDAC-维奈克拉在八旬或九旬以上老年患者以及体能状态差的患者中显示出高效和低NRM率，但HMA-维奈克拉仍是不错的选择。纳入患者友好的、全口服的方案，包括口服地西他滨与维奈克拉（双药方案）或三联方案（包括第三种靶向药物，如上所述）也是合理选择，并正在临床试验中进行评估。在一项针对骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病的随机研究中，地西他滨-cedazuridine与静脉注射地西他滨具有药代动力学等效性，并已获批用于这些适应证。在MD安德森癌症中心正在进行的一项Ⅱ期研究中，49例新诊断患者（中位年龄80岁，范围76 - 82岁；80%为ELN 2022高危AML）接受口服地西他滨和维奈克拉治疗，耐受性良好，8周死亡率为17%，ORR为64%。中位OS约为12个月，年龄<80岁或≥80岁的患者OS无差异。

AML的维持治疗

与ALL不同，AML的维持治疗实践一直进展缓慢，直到最近才显示出积极的疗效数据。QUAZAR AML-001试验是迄今为止规模最大的前瞻性Ⅲ期研究之一，该研究比较了口服阿扎胞苷（300 mg，每日两次，每月连续14天，商品名CC-486；吸收率为10% - 15%，与静脉注射阿扎胞苷不等效）与安慰剂在年龄≥55岁、接受强化疗后缓解且暂不适合异基因HSCT的患者中的效果。随着长期随访，两组之间的OS差异变得不那么显著（中位OS分别为25个月和15个月；5年OS率分别为27%和20%）。在非突变依赖型治疗方案中，MD安德森癌症中心研究了低剂量静脉注射阿扎胞苷（50 mg/m²，连续5天）联合维奈克拉（400 mg/天，持续7-14天）的方案，并取得了一定的成功；该方案耐受性良好，在接受治疗的35例患者中（25例接受强化诱导治疗，10例接受低强度治疗），2年RFS达到65%。

靶向单药也作为维持治疗方案进行了研究，其中一些（如FLT3、IDH和menin抑制剂）已在前面详细讨论。移植后的维持治疗选择也包括这些药物及其联合方案。供体淋巴细胞输注仍是异基因HSCT后维持治疗的重要手段，尤其是在没有活动性GVHD的高危白血病患者中。一种新型的CD3-CD123双特异性T细胞衔接器（vibecotamab）正在研究作为一种清除AML中持续存在或新出现的MRD的方法。

基于MRD的治疗优化

尽管MFC检测MRD（检测下限，约10⁻⁴）已成为AML的标准治疗监测手段已有十多年，但现在通过NGS-PCR或数字PCR对特定突变（如FLT3-ITD；检测下限达10⁻⁶）进行更深层次的MRD评估也已成为可能。无论检测水平如何，从阴性状态复发的MRD都与预后不良相关，需要调整治疗方案。

对于计划接受异基因HSCT的患者，如果存在持续的MRD（无论是通过MFC还是NGS检测），则建议使用MAC而非RIC；有研究表明，即使在HSCT前存在类似克隆性造血的突变（如ASXL1、DNMT3A、TET2或TP53），这一观点也成立。然而，在使用MAC而不是RIC时，必须考虑到移植相关死亡率更高的风险。

对于FLT3-ITD MRD（VAF≥0.01%用于标注为MRD阳性），Pre-Measure和MORPHO研究均表明，任何水平的FLT3-ITD MRD阳性都与移植后更高的CIR相关，并且随着MRD水平的增加，风险也逐渐增加。在Pre-Measure研究中对FLT3-ITD和NPM1 MRD的联合分析（VAF的检测下限为0.01%）显示，与移植前两种突变均为阳性（FLT3和/或NPM1）的患者相比，两种突变均为阴性的患者3年复发率更低（分别为21%和68%）。研究的一个重要发现在于，MFC-MRD（检测下限为10⁻⁴）无法准确分层预后，移植前MFC-MRD阳性和阴性的患者之间OS没有差异。在通过NGS-PCR检测NPM1和/或FLT3-ITD MRD阳性的患者中，只有16.7%的患者可以检测到MFC-MRD。这无疑呼吁在未来的临床试验和HSCT决策中，推进基于NGS-PCR的更深层次的MRD监测。

在英国AML17和AML19研究的分析中，根据qPCR检测的MRD状态（检测下限为10⁻⁵），将接受两疗程诱导治疗后的NPM1突变AML患者进行分层。只有NPM1 MRD阳性患者从异基因HSCT中获益（3年OS率，接受HSCT为61%，未接受为24%），而NPM1 MRD阴性的患者接受HSCT并未改善OS（3年OS率分别为79%和82%）。然而，无论移植前MRD状态如何，接受HSCT的患者的RFS都得到改善。一个值得注意的发现在于，NPM1 MRD转阴的患者（即使在基线时FLT3-ITD为阳性）也未从HSCT中获益。

将基线基因组学和基于MRD的风险分层纳入治疗算法，最终应有助于优化治疗方案，指示异基因HSCT的需求，正确识别可能从维持治疗中获益的患者，并可能帮助在一些预后良好的患者中减少治疗。不幸的是，并非所有AML亚型（包括高危亚型）都适合进行如此深层次的MRD评估。在这种情况下，应根据基线基因组学来指导治疗方案。

总结

AML的治疗正在稳步改善，这一进步得益于对AML并非单一疾病的认识，以及每个AML患者都面临独特的挑战。根据患者的具体表现、疾病基因组学特征以及是否适合异基因HSCT，结合更好的支持治疗，对治疗方案进行精细化调整，正在逐步改善AML的预后。实现更有效的一线治疗以达到更深层次的缓解，并尽早减轻白血病相关的疾病负担是至关重要的，这也是低强度三联方案治疗原则的核心所在。尽管取得了重大突破，AML的生存结局仍落后于其他白血病，仍有很大的改进空间。调动免疫系统的力量似乎是药物研发的下一步方向，但在此方向上的临床研究仍处于起步阶段。

参考文献

Senapati J, Kadia TM, Daver NG, et al. Therapeutic horizon of acute myeloid leukemia: success, optimism, and challenges. Cancer. 2025;e35806. doi:10.1002/cncr.35806

Tags： 急性髓系白血病的治疗现状和前景