针对B细胞淋巴瘤和实体瘤研究了MALT1的副天冬氨酸蛋白酶活性。虽然已经研究了MALT1在促进癌细胞增殖中的作用，但它在免疫逃避中的作用尚不清楚。

2025年3月12日，清华大学郑撼球团队在Nature Cancer在线发表题为“Targeting both death and paracaspase domains of MALT1 with antisense oligonucleotides overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors”的研究论文，该研究揭示了MALT1促进肿瘤免疫逃逸的双重机制。 

该研究报道了MALT1通过其paracaspase和死亡结构域促进免疫逃避。MALT1通过对ROQUIN1和ROQUIN2的切割，以类天冬氨酸蛋白酶依赖的方式保护CD274 mRNA不被降解。MALT1以死亡结构域依赖的方式促进肿瘤相关巨噬细胞的增殖和极化，以产生免疫抑制的肿瘤微环境。用反义寡核苷酸靶向MALT1抑制患者来源的肿瘤细胞中PD-L1的表达，并抑制从癌症患者中分离的肿瘤相关巨噬细胞的增殖和M2样极化。在雌性小鼠实体瘤的临床前模型中，用MALT1反义寡核苷酸治疗克服了对免疫检查点抑制剂的耐药性。总之，该研究表明靶向MALT1是克服免疫检查点抑制剂耐药性的潜在策略。

免疫检查点抑制剂(ICI)疗法已证明对癌症患者有治疗益处并延长生存期；然而，大多数人对ICI治疗无反应或产生耐药性。采用CRISPR-Cas9方法进行的功能基因组筛选已经确定了与ICI耐药性相关的各种肿瘤内在驱动因素。尽管有这些进步，这些发现的实际应用仍然受到限制。除了内在机制之外，抑制性肿瘤免疫微环境(TiME ),以浸润性肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的存在为特征，成为有效ICI治疗的主要障碍。TAMs具有高度可塑性，能够分化成具有免疫抑制功能的不同亚群。目前针对巨噬细胞的策略，包括去除巨噬细胞或干扰其突起极化，在正在进行的临床试验中显示出有限的治疗效果。需要在克服ICI治疗抗性的时间内确定分子靶标。

粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转位蛋白1 (MALT1)对淋巴细胞活化和淋巴肿瘤形成都是必需的。MALT1拥有一个paracaspase结构域，其蛋白水解活性可能依赖于BCL10结合，并导致蛋白质底物的裂解，如NF-κB通路中的信号分子，CBM复合体中的蛋白质和信使RNA结合蛋白，包括REGNASE1，ROQUIN1和ROQUIN2。先前的研究也表明MALT1可能调节B细胞淋巴瘤(BCL)中PD-L1的表达。最近的研究表明，CBM复合物和副天冬氨酸蛋白酶活性都有助于维持调节性T (T_reg)细胞的免疫抑制作用。T_reg细胞中CBM复合物的基因缺失在增强ICIs的功效方面显示出有希望的结果。针对MALT1的副天冬氨酸酶活性的小分子抑制剂已被开发用于治疗BCL的临床试验，证明了与PD-1抗体联合使用时治疗实体瘤的潜在有效性。然而，MALT1在实体肿瘤中的确切作用仍不完全清楚。

MALT1在癌症免疫逃避模型（图源自Nature Cancer）

在这项研究中，研究人员发现癌细胞中MALT1的paracaspase和死亡结构域是免疫逃避所必需的。MALT1的副天冬氨酸蛋白酶活性增强了癌细胞的PD-L1表达，而MALT1的死亡结构域和BCL10之间的相互作用促进了TAM增殖和极化，产生了免疫抑制时间并导致ICI耐药性。结果表明，目前可用的仅靶向MALT1的paracaspase活性的小分子抑制剂在克服ICI耐药性方面无效。因此，采用反义寡核苷酸(ASOs)同时阻断由死亡和paracaspase结构域启动的信号传导，并发现这种干预克服了几种实体瘤小鼠模型对ICIs的耐药性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00930-5

Tags： Nat Cancer：清华大学郑撼球团队揭示了MALT1促进肿瘤免疫逃逸的双重机制