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述评|光明与挑战:胶质瘤靶向治疗前沿进展

来源 2025-03-14 12:09:01 医疗资讯

摘 要 胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤,特点是恶性进展迅速、复发率和致死率高。其主要治疗方式是手术和术后放、化疗。替莫唑胺作为胶质瘤临床治疗的一线化疗药,能有效改善患者预后,但其耐药问题却日益严峻。随着分子标志物检测水平的提高和精准医疗的提出,胶质瘤的靶向、个体化治疗策略也日新月异。胶质瘤新型标志物的发现,如:长链非编码RNA HOTAIR(HOX antisense intergenic RNA)、聚合酶Ⅰ和转录本释放因子(polymerase-1 and transcript release factor,PTRF/Cavin1)、MET等和计算机辅助药物设计(computer-aided drug design, CADD)等新技术的应用使得胶质瘤靶向药物的设计和研发进入一个新篇章。由于胶质瘤的异质性,单一靶向药物作用有限,在未来,物理、化学和生物等干预措施的结合才是胶质瘤治疗的突破方向。

关键词 

胶质瘤;靶向治疗;分子标志物;计算机辅助药物设计;PTRF/Cavin1;HOTAIRMET

胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤,特点是恶性进展迅速、复发率和致死率高,其主要治疗方式包括最大范围手术切除和术后放疗辅助替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化疗[1]。此外,电场治疗作为新兴的治疗手段被证实能够延长胶质瘤患者的生存时间[2]。胶质瘤具有分子异质性,通过对胶质瘤分子谱的分析,普遍发生突变的关键基因和核心通路被识别出来[3]。这些分子标志物用于胶质瘤的诊断和分类,如异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变、端粒酶逆转录酶(telomerase reverse tranase,TERT)突变、O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6 -methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)启动子甲基化状态等,且与疗效和预后密切相关。因此,针对不同胶质瘤患者的靶向治疗个体化策略被提出[4]。近些年来,已经有许多靶向抑制剂进入了临床试验,但效果甚微。血管内皮生长因子抗体贝伐单抗能够延长无进展生存,但不能延长总体生存[5-6]。靶向胶质瘤中其他通路如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin, mTOR)、p53、视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, Rb)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)扩增或者突变等的抑制剂,在临床试验中并未改善患者预后。其原因包括代偿机制的激活、靶点覆盖率不足、有限的血脑屏障透过率以及药物耐受性和安全性差等[7]。以上结果也提示我们:开发新靶点抑制剂、采取多靶点联合治疗,同时提高药物血脑屏障穿透率和耐受性等策略能够使胶质瘤患者获得最大受益。

1 胶质瘤靶向治疗基础研究进展

1.1 长链非编码RNA与胶质瘤治疗 长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)HOX转录仪(HOX antisense intergenic RNA,HOTAIR)能够与Zeste增强子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZp)结合促进胶质瘤细胞周期进展,且血清中HOTAIR也被确定为胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)诊断和预后的标志物[8-9]。计算机辅助药物设计(computer-aided drug design, CADD)是一个新兴的领域,其高通量筛选和快速的特点对于新药研发领域产生重大影响。此外,将CADD与人工智能(artificial intelligence, AI)、机器学习(machine learning, ML)和深度学习(deep learning, DL)技术相结合来处理大量的生物数据,进一步降低了与药物开发过程相关的时间和成本[10],CADD 的出现使得靶向lncRNA和蛋白相互作用成为可能。LI等[11]通过分子对接和结构模拟开发了一种小分子化合物AQB,通过选择性阻断HOTAIR-EZp的相互作用上调APC2表达从而抑制 Wnt/β-catenin 信号转导抑制胶质瘤增殖。低剂量 的AQB 和 EZp抑制剂DZNep 的组合疗法能够有效抑制小鼠体内PDX胶质瘤模型的生长并延长生存期。WANG等[12]发现HOTAIR通过抑制核因子κB(nuclear factor κappa-B,NF-κB)上游蛋白UBXN1的表达,促进IκBα磷酸化导致磷酸化NF-κB核转位,诱导胶质瘤免疫逃逸。基于上述研究,ZHAO等[13]开发了HOTAIR靶向抑制剂EPIC-0412,其通过作用于p21-E2F1 DNA损伤修复轴和ATF3-p-p65-MGMT轴,增强TMZ的化疗效果,提供了表观遗传药物增敏TMZ的临床前证据。此外,YANG等[14]发现ATF3 可以抑制p300、p-p65、p-Stat3 和 SP1 募集到MGMT 启动子区,通过表观重编程抑制MGMT 表达,而EPIC-0628通过抑制HOTAIR-EZp轴上调ATF3 表达,在体内和体外增强了TMZ对GBM的疗效。除了HOTAIR外,XIN等[15]发现lncRNA PRADX(PRC2 and DDX5 associated lncRNA)能够与EZp蛋白相互作用,影响PRC2复合体的核转位,促进胶质瘤细胞DNA损伤修复基因转录和MGMT表达,而PRADX-EZp靶向阻断剂EPIC-0307通过逆转上述效应在体内增强TMZ的化疗效果。

1.2 小凹蛋白PTRF与胶质瘤治疗 小凹是一种纳米级(60~80 nm)的杯状内陷的质膜,并通过小窝蛋白(caveolin)的存在而被鉴定出来,在细胞内吞作用、胆固醇和脂质代谢以及细胞信号转导中均发挥着重要作用[16]。聚合酶Ⅰ和转录释放因子(poly-merase-1 and transcript release factor,PTRF/Cavin1)是Cavin蛋白家族的重要成员之一,PTRF/Cavin1可以被caveolin-1募集至质膜,成为小凹的重要组成成分之一,并促进小凹的形成和功能完善[17]。WANG等[18]通过多模板同源建模分析、分子动力学模拟和蛋白对接分析解析了PTRF/Cavin1和caveolin-1互作的三维结构和关键氨基酸残基;发现PTRF/Cavin1 同源三聚体与 caveolin-1 的结合与胶质瘤细胞外囊泡的产生有关,并促进囊泡的生成、转运、分泌和摄取,进而增加细胞外囊泡 (extracellular vesicles, EVs) 介导的TMZ外排导致胶质瘤细胞化疗抵抗[19]。基于此,HONG等[20]通过基于受体的虚拟筛选(receptor-based virtual screening, RBVS)筛选出小分子药物EPIC-1042,它能够有效阻断PTRF与caveolin-1的结合并抑制小细胞外囊泡(small EVs, sEVs)的外排,从而抑制TMZ以sEVs为载体的外流,增加细胞内TMZ的浓度。此外,EPIC-1042能够增加PARP1(poly ADP-ribose polymerase 1)上结合的p62,进而促进PARP1转位至自噬溶酶体中进行降解,抑制碱基切除修复(base excision repair, BER)途径和MGMT的PAR酰化(PAR ylation),最终达到增敏TMZ的作用。YI等[21]发现转录释放因子(polymerase I and transcript-release factor,PTRF)触发细胞质磷脂酶 A2 (cytosolic phospholipase A2,cPLA2) 介导的磷脂重塑途径,从而促进 GBM 肿瘤增殖并抑制肿瘤免疫反应,而抑制 cPLA2 活性可阻断肿瘤增殖并阻止 PTRF 诱导的肿瘤免疫抑制;此外,PTRF能够正向调节GBM细胞对外泌体的吸收。基于上述研究发现,一种由外泌体介导的 cPLA2-siRNA/二甲双胍联合靶向递送策略被开发,并通过抑制磷脂和线粒体代谢在体内实现抗胶质瘤作用[21-22]

1.3 受体酪氨酸激酶通路与胶质瘤治疗 受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)是一类单跨度跨膜受体,其细胞内激酶结构域与细胞外模块偶联以启动受体信号转导,在细胞间及其与细胞外环境的通信中发挥作用,对维持成体机体稳态至关重要[23]。RTKs在胶质瘤中存在异常高表达、突变或拷贝数改变,最 常受影响的RTK包括EGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor, VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)和肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR或c-Met)[24]

在约60%的GBM中,EGFR发生突变、重排、选择性剪接和(或)局部扩增。其中,EGFR变体III (EGFRvIII)是GBM中最常见的突变之一,发生在约30%的患者中[25]。CUI等[26]研究表明EGFR/AKT通路的激活可以通过NF-κB依赖的方式上调脂肪酸合成代谢关键酶ACSS3、ACSL3、ELOVL2的表达,从而促进GBM的能量代谢和胆固醇合成。此外,抑制胆固醇生成关键酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,HMGCR)(甲羟戊酸途径)能够降低细胞膜上EGFR的水平,进而抑制EGFR/AKT信号转导。联用使用奥希替尼(第三代EGFR抑制剂)和阿托伐他汀,分别靶向EGFR/AKT和甲羟戊酸途径,可增强TMZ在GBM细胞和动物模型中的抑瘤作用。MIKLJA等[27]发现达沙替尼能够有效抑制具有各种 PDGFRA 变异的小鼠和人类原代高级别胶质瘤(high grade glima,HGG)细胞的增殖,此外,体内实验证实依维莫司能够增强达沙替尼在治疗PDGFRα驱动的HGG中的疗效。PENG等[28]进一步揭示了HIF1α可调控PDGF-DPDGFRα的表达,从而激活AKT通路促进GBM的恶性进展。靶向HIF1α-PDGFD/PDGFRα-AKT前馈通路可显著抑制体内 GBM的生长。ZISI等[29]报道称,BMH-21(一种RNA聚合酶I转录的小分子抑制剂)与成纤维细胞生长因子受体抑制剂Erdafitinib协同作用,可在体内实验中抑制胶质瘤增殖。HU等[30]研究表明,MET改变[包括MET外显子14跳跃(MET ex14)和PTPRZ1-MET(ZM)融合]常见于继发性GBM,这种高级别脑肿瘤通常由低级别胶质瘤在5~10年内进展而来。针对MET靶点设计的特异性抑制剂PLB-1001能够显著抑制MET驱动的神经胶质瘤细胞系和异种移植瘤的进展。基于此展开的一项针对复发性高级别胶质瘤[具有ZM融合和(或)MET ex14突变]的I 期开放标签研究表明,PLB-1001 单药疗法具有良好的安全性并带来临床获益。此外,ZUCKERMANN等[31]研究显示,存在MET融合突变的儿童型弥漫性高级别胶质瘤 (pHGG) 的体内模型中,联合使用MET 抑制剂卡马替尼与放疗可显著延长同种异体移植小鼠的生存率和生存时间。

1.4 代谢通路与胶质瘤治疗 高级别胶质瘤(尤其是胶质母细胞瘤)表现出显著的代谢可塑性,常伴随快速进展和治疗抵抗的特性。CHEN等[32] 研究表明,GBM干细胞通过产生大量磷酸肌酸 (PCr),稳定 BRD2 蛋白,重塑肿瘤细胞的表观遗传景观,从而促进 GBM 细胞的生存。使用环肌酸治疗能够显著抑制 GBM 肿瘤生长,并增强荷瘤小鼠对 BRD2 抑制剂的敏感性,为针对高代谢特性的胶质瘤开发靶向药物提供了理论依据。LI等[33] 研究发现,GBM 中 ALDpA3 可通过介导 PKM2 的四聚化,诱导胶质母细胞瘤干细胞 (glioblastoma stem cell, GSC)发生糖代谢重编程,进而产生大量乳酸。细胞内乳酸堆积导致XRCC1在 K247 位点发生乳酸化,从而核转位增强并促进 DNA 修复。小分子化合物 D34-919 可通过阻断 ALDpA3 与 PKM2 之间的结合,逆转 GBM 细胞的代谢重编程,并增强 GBM 小鼠的放化疗效果。WU等[34] 通过 CRISPR 筛选发现YRDC是GSC中关键的 tRNA 修饰酶,其催化 ANN 解码 tRNA 上 N6-苏氨酰氨基甲酰腺苷 (t6A) 的形成。靶向 YRDC 可减少 t6A 的生成,从而抑制 GSC 的整体翻译,最终在体内和体外显著抑制肿瘤生长。此外,限制饮食中 YRDC 底物苏氨酸的摄入可以减缓小鼠异种移植瘤的生长,并增强化疗和抗有丝分裂疗法的效果,为饮食干预治疗胶质瘤提供了新方向。ZHANG等[35] 针对药物跨血脑屏障的挑战,开发了一种新型替莫唑胺纳米胶囊 (ApoE-MT/siPKM2 NC)。该递送平台以 siPKM2 为内核,以甲基丙烯酸酯-TMZ(MT)为外壳,实现了 siPKM2 和 TMZ 的联合靶向递送。体内实验[35]表明,ApoE-MT/siPKM2 NC 具有良好的靶向性,并显著延长了荷瘤裸鼠的生存期,为代谢治疗结合化疗提供了创新策略。

2 胶质瘤靶点治疗临床试验进展

Vorasidenib(AG-881)是一种新型脑渗透双重抑制剂,可靶向抑制突变型IDp酶和突变型IDp 酶。在一项针对复发性或进展性胶质瘤的 I 期临床试验[36]中,结果显示:在非增强型胶质瘤患者中,单药治疗的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)为 36.8 个月(95%CI:11.2~40.8),而在增强型胶质瘤患者中,中位 PFS 为 3.6 个月(95%CI:1.8~6.5)。该研究表明 Vorasidenib 耐受性良好,并在复发性或进展性非增强型 IDH 突变的低级别胶质瘤患者中表现出初步的抗肿瘤活性。Dabrafenib 是一种针对 BRAF V600 突变的选择性抑制剂,Trametinib 则是 MEK1/2 抑制剂。在一项针对 BRAF V600 突变儿童低级别胶质瘤的 II 期临床试验中,Dabrafenib 联合 Trametinib 治疗组中 47% 的患者达到总体缓解,而标准治疗组仅有 11%(风险比 4.31;95%CI:1.7~11.2;P<0.001)。此外,联合治疗组的中位PFS为20.1个月,而标准治疗组仅为7.4个月(风险比0.31;95%CI:0.17~0.55;P<0.001)。研究结果表明,在BRAFV600突变的儿童低级别胶质瘤患者中,Dabrafenib联合Trametinib作为一线治疗比标准化疗具有更高的疗效、更长的PFS和更好的安全性[37]。然而,在针对GBM的临床试验中,治疗效果并不理想。在一项针对新诊断的 MGMT 启动子非甲基化GBM的Ⅲ期临床试验[38]中,TMZ 联合放疗组的生存期优于纳武利尤单抗联合放疗组,并且未发现纳武利尤单抗新的安全性信号。此外,另一项针对新诊断GBM的Ⅲ期临床试验[39]显示,在基于TMZ的标准治疗中加入Marizomib(一种新型泛蛋白酶体抑制剂)未能改善患者的总体生存期(overall survival,OS)或PFS。目前,中国正在开展多项针对胶质瘤的单一或联合治疗临床试验。例如,北京天坛医院正在进行“Tris-CAR-T细胞治疗复发 GBM 的单臂、单中心探索性临床研究”(国际临床研究注册号:NCT05577091),旨在评估 Tris-CAR-T 细胞制剂在复发性 GBM 患者中的疗效及安全性,为当前无标准疗法的复发性 GBM 提供新的治疗策略。此外,中生康元生物科技(北京)有限公司研发的个性化树突状细胞注射液 ZSNeo-DC1.1正在首都医科大学附属北京天坛医院开展I期临床试验(国际临床研究注册号:NCT06253234)。该试验针对年龄18~75岁,经标准治疗后复发或进展的WHO Ⅲ-Ⅳ级脑胶质瘤患者,探索ZSNeo-DC1.1的安全性和初步疗效。

3 结语与展望

近年来,越来越多的靶向药物被用于胶质瘤的临床治疗,为患者提供了丰富的个性化治疗策略。然而,由于血脑屏障的存在、肿瘤微环境的复杂性、组织异质性以及药物耐受性等问题,胶质瘤的治疗仍面临严峻挑战。此外,由于肿瘤在诊断和复发期间的动态变化,很少有预后或预测性生物标志物能够保持稳定[4]。为此,识别并阐明复杂的机制、开发更高效的药物递送系统、选择精准有效的体内外模型、改良临床试验设计、在严格筛选的患者群体中测试药物以及在治疗前后通过更及时和精确的分子诊断来提高治疗的精准性,这些措施是未来靶向药物研发和治疗的重要方向。

免疫治疗作为肿瘤治疗的一个新兴领域,在多种癌症中已取得显著进展。PD-1/PD-L1、CTLA4 和 TIM3 等经典检查点抑制剂在临床前及临床试验中表现良好[4]。考虑到胶质瘤的固有异质性及其逃避和抵抗单一疗法的能力,未来的治疗方案将探索物理(超声、热疗、3D 打印植入物)、化学(放疗、化疗、靶向递送技术)和生物(免疫调节剂、外泌体、细胞基递送系统)等多维干预措施的结合,从而开发更新颖、更有效、低毒性的联合疗法。特别是在免疫治疗和纳米医学领域的进展,两者的结合可能带来显著的临床影响。

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DOI:10.3969/j.issn.1002-0152.2025.01.001

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