电动力治疗（EDT）通过利用肿瘤组织中丰富的H₂O生成活性氧（ROS），能够有效克服肿瘤微环境（TME）的限制，进而诱导肿瘤细胞死亡，因此在肿瘤治疗中展现出独特的优势。然而，EDT的效率往往受到肿瘤细胞内较低的Cl^-（约5~40 mM）浓度限制，而且这种策略中必须使用的贵金属纳米材料的不可降解性引起了安全问题。

考虑到细胞外Cl⁻浓度（约120 mM）是细胞内浓度的3至24倍，促进Cl⁻从细胞外向细胞内转运为提高EDT疗效提供了一种潜在策略。与通过引入外源性Cl⁻增强EDT效果不同，外加电场刺激电压门控氯离子通道家族（CLC-家族）介导Cl⁻内流的策略能够有效避免外源性物质在体内循环过程中的泄漏风险及潜在毒性副作用。尽管CLC家族的某些成员，如CLC-3，已被证实与肿瘤的发生高度相关，但对于所有家族成员在恶性黑色素瘤中的表达模式的全面了解仍然需要进一步研究。

为了克服贵金属基纳米催化剂的不可生物降解性并提升EDT效率，河北工学生命健康学院安海龙教授、王金平副教授团队首次证实恶性黑色素瘤中CLC-7通道可作为电刺激响应型氯离子调节的关键靶点，并开发了基于表面增强型PtIr@M纳米催化剂的电触降解的级联增强EDT治疗策略。在交变电场（AEF）作用下，CLC-7通道的激活显著促进了Cl^-从细胞外向胞内转运，内流的Cl^-增强了PtIr@M纳米催化剂上水解离的催化作用，以产生更多有毒的羟基自由基（•OH）。同时，PtIr@M凭借其大比表面积特性，提供了丰富的暴露活性位点，在电场驱动下实现可控自解离并持续释放铂（Pt）/铱（Ir）离子。释放的金属离子协同ROS通过诱导DNA损伤并抑制修复过程，同时激活抗肿瘤免疫反应，产生协同治疗效应。该策略通过电驱动降解将PtIr@M转化成水溶性产物，后者通过肾代谢途径被高效排除，显著降低了传统贵重金属纳米材料因蓄积导致的全身性毒性风险。这种基于surface-plus PtIr@M纳米催化剂的电驱动•OH和Pt离子协同肿瘤治疗是一种具有高效率和生物降解性的有前途的治疗策略。

本文要点

增敏EDT的特异性靶点鉴定：为了增强EDT效果，研究团队注意到细胞外Cl⁻浓度（约120 mM）是细胞内浓度的3至24倍，因此利用电敏感的离子通道促进Cl⁻从细胞外向细胞内转运为提高EDT疗效提供了一种潜在策略。与通过引入外源性Cl⁻来增强EDT效果的传统方法不同，利用外加电场刺激电压门控氯离子通道家族（CLC家族）介导Cl⁻内流的策略，能够有效避免外源性物质在体内循环过程中的泄漏风险及其潜在的毒性副作用。尽管CLC家族的某些成员，如CLC-3，已被证实与肿瘤的发生高度相关，但对于所有家族成员在恶性黑色素瘤中的表达模式的全面了解仍然需要进一步研究。

团队首次证明了质膜CLC-7可作为特异性增强EDT疗效的关键调控靶点，并了揭示其调控机制：电场驱动肿瘤细胞膜上高表达的CLC-7通道激活，促进细胞外Cl-的涌入。随后，增加的Cl^-在PtIr纳米催化剂表面的吸附加速水的电解离反应，通过催化反应产生细胞毒性•OH氧化物质，实现抗肿瘤的EDT效果增强。

图1 CLC-7通道-皮肤癌中增强电动治疗效果的潜在靶点

图2 电驱动CLC-7通道强化PtIr@M的EDT疗效

高催化性能的电控降解PtIr@M纳米催化剂：本研究通过优化的软模板合成工艺，成功构建具有大介孔结构的PtIr@M纳米合金催化剂，并揭示其在交变电场作用下的动态响应特性：在AEF作用下，该纳米合金催化剂通过电催化水解反应触发PtIr@M发生结构可控降解-晶体非晶化相变，同步释放水溶性高价态Pt/Ir活性离子（Pt²⁺/Pt⁴⁺、Ir³⁺/Ir⁴⁺）。并进一步验证，CLC-7通道激活通过双重机制协同增强EDT效果：在AEF作用下，肿瘤细胞膜高表达的CLC-7通道被特异性激活，使细胞内Cl⁻浓度（[Cl⁻]_in）显著升高，进而提升•OH生成效率；与此同时，PtIr@M纳米催化剂在AEF作用下释放高价态铂离子（Pt²⁺/Pt⁴⁺），通过形成Pt-DNA加合物、诱导DNA损伤断裂及消耗谷胱甘肽（GSH）等多途径增强抗肿瘤效应。这种"ROS-铂离子"协同作用机制，为发展多模态EDT治疗策略提供了新的理论支撑。

图3 PtIr@M纳米催化剂的电驱动降解以实现铂离子与药物的可控释放

图4 PtIr@M的电驱动多模式抗癌机制研究

长效、全面的安全性分析：鉴于顺铂等铂类药物作为一线抗肿瘤制剂广泛应用于实体瘤治疗，但其引发的肾毒性、心脏毒性及神经毒性等严重副作用极大限制了临床广泛应用。相比之下，本研究提出的电驱动可降解的PtIr@M治疗策略，通过原位释放Pt²⁺/Pt⁴⁺离子，可有效实现治疗的同时最小化的全身副作用。结果表明，经过电驱动降解后，PtIr@M可以通过肾脏代谢从体内清除。肾脏清除率的显著提升归因于AEF处理后引起的PtIr@M结构降解：电化学腐蚀促使纳米颗粒自解离为粒径小于肾脏滤过阈值（约6 nm）的Pt/Ir离子，从而显著增强其肾脏代谢与排泄效率。此外，为了评估这种PtIr@M-based电驱动策略的生物安全性，我们在治疗过程中和治疗后8周对小鼠进行了包括神经系统、心脏功能、肾功能等全面系统的安全性评估，包括。结果显示，该治疗策略在确保治疗效果的同时，未引发明显的长期毒性反应。

相关工作以“Electro-Driven Surface-Plus PtIr Nanocatalyst Degradation and Ion Channel Activation for Enhanced Tumor Dynamic Metal-ion Therapy with Minimal Toxicity”为题发表在Advanced Functional Materials上，河北工业大学电气工程学院博士屈畅为第一作者，王金平副教授和安海龙教授为通讯作者。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202418116

Tags： 河工大安海龙/王金平团队AFM：电驱动PtIr@M的可控降解和离子通道的激活实现低毒性的肿瘤动态金属离子治疗