虽然肿瘤类器官通过在体外重现真实肿瘤的细胞结构和行为给癌症研究带来了革命性的变化，但功能性脉管系统的缺乏阻碍了其获得完全的生理能力。目前类器官血管化致力于实现轮廓分明的血管网络，模仿在体内观察到的复杂层次，这限制了生理学相关性，特别是研究肿瘤进展和对靶向肿瘤脉管系统的治疗的反应。

2024年12月26日，复旦大学刘妍君、陈飞共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Personalized Vascularized Tumor Organoid-on-a-Chip for Tumor Metastasis and Therapeutic Targeting Assessment”的研究论文。该研究介绍了一种新型血管化患者来源的肿瘤类器官（PDTO）芯片，具有分层、肿瘤特异性微血管系统，为探索肿瘤血管动力学和抗血管药物疗效提供了一个多功能平台。

研究发现，高度转移性肿瘤细胞诱导血管生成，通过Notch通路向血管迁移。PDTOs的血管生成和迁移能力与其临床转移结果之间的明显关联强调了该创新平台评估肿瘤转移的潜力，从而为临床决策提供有价值的见解。该研究推动了对于肿瘤转移的理解，提供了基于患者特异性肿瘤特征的个性化治疗策略。

肿瘤转移是一个高度侵袭性的过程，涉及癌细胞从原发肿瘤部位扩散到远处器官，从而急剧恶化患者的预后和生存率。这个复杂的多阶段过程由癌细胞与周围肿瘤微环境（TME）之间严格调节的相互作用驱动，包括转移相关信号通路、肿瘤血管生成、代谢变化、免疫调节和机械力。在促血管生成信号失调的驱动下，通过肿瘤相关血管的发芽和生长在肿瘤内形成脉管系统，仍是一个长期认可但知之甚少的癌症标志。单细胞分析揭示了肿瘤和脉管系统之间的复杂相互作用，将治疗选择从传统的血管破坏扩展到血管正常化、重编程和受控促进血管生长等方法。研究不断揭示了肿瘤-血管的复杂性，迫切需要推进个性化转化模型，以深入探索肿瘤-TME通信并确定阻断肿瘤转移的新靶点。

肿瘤类器官是研究肿瘤发生和进展的强大工具，解决了传统上需要动物模型才能解决的组织动力学问题。这些类器官从患者来源的肿瘤组织中培养而来，保留了遗传学、蛋白质组学、形态学和药理学特征，对于个性化医学和药物测试具有不可估量的价值。然而，肿瘤类器官的一个显著限制是其缺乏功能性血管系统，而血管系统对于营养和氧气供应以及肿瘤转移至关重要。已有研究通过将内皮细胞（EC）或中胚层祖细胞包被到类器官上，促进毛细血管样结构的自发形成，以实现肿瘤类器官血管化。此外，新技术将成熟的人类EC重新编程为血管生成EC，形成与脱细胞肿瘤类器官整合的3D管腔化血管网络。新兴的3D生物打印方法也有望创建血管化肿瘤类器官，在肝脏和乳腺肿瘤模型中成功应用。尽管取得了上述进步，但开发一个包括异质性肿瘤类器官中定义明确的血管网络，以及具备实时、宽场和长期动态监测能力的研究平台仍面临巨大挑战。

图1 血管化患者来源的类器官（PDTO）研究示意图（摘自Advanced Materials ）

基于微流体技术的器官芯片（OoC）在模拟人体生理条件、实现高时空分辨率的动态成像和分子分析方面表现出强大的能力。已经开发了各种用于芯片上血管形成的方法，包括内皮细胞（EC）单层、肾小管内皮屏障和自组装的微血管网络。现有的肿瘤血管芯片主要来源于细胞系，无法充分捕捉实际肿瘤的异质性。为更好地反映患者肿瘤的生物学行为和临床特征，亟需开发一种更具生物学准确性的模型。将患者来源的肿瘤类器官（PDTO）整合到这些模型中可以增强其生理相关性。在芯片上血管化PDTO的一种常见策略为简化肿瘤微血管系统，其特征是具有可灌注管腔的微血管（MV）和肿瘤诱导的血管生成。然而，具有不同特征的血管在肿瘤生长、发展和转移中发挥着独特的作用，且对抗血管生成药物表现出不同的反应，极大地影响了治疗效果和耐药性。因此，在PDTO中重建分层和多样化的肿瘤特异性微血管系统对于提高模型的保真度和实用性必不可少。

该研究开发了一种新型血管化PDTO-on-a-chip，以探索肿瘤血管化过程中肿瘤和血管之间错综复杂的串扰。该系统准确地重建了肿瘤血管周围生态位的复杂性，允许在一般和单细胞水平上对肿瘤血管动力学进行高分辨率、长期监测。作者确定了Notch通路在促进高度转移性肿瘤细胞迁移中的关键作用。PDTO的芯片上行为与其临床转移潜力之间存在很强的相关性，强调了该平台在预测转移风险方面的价值。这种多功能模型也是评估临床前药物疗效的理想平台，有助于未来个性化治疗靶点的筛选。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202412815

Tags： AM：复旦大学刘妍君/陈飞合作制备个性化肿瘤类器官芯片用于肿瘤转移和治疗靶向评估