摘要

代谢性碱中毒是一种非常常见的酸碱失调，可能由多种外源性和/或内源性病理生理机制产生。多种机制也负责代谢性碱中毒的持续或维持。了解这些产生和维持机制有助于指导对这种疾病的适当干预和纠正。本综述中使用的框架是基于Donald Seldin和Floyd Rector在20世纪70年代推广的ECF以体积为中心的方法。尽管随后的许多科学发现提高了我们对代谢性碱中毒病理生理学的理解，但该框架仍然是一种有价值且相对直接的诊断和治疗模型

引言

代谢性碱中毒是一种原发性酸碱失衡，会导致血清碳酸氢盐浓度 [HCO3-]（通常用静脉总量 [CO2] 来近似）增加到 30 meq/L 以上，导致动脉血 [H+] 下降，即动脉血 pH 值升高至碱性范围 (7.45)。 代谢性碱中毒是一种非常常见的疾病，尤其是在 ICU 环境中。本文从病因学和主要维持机制的角度，综述了诊断标准和鉴别诊断和治疗的病理生理学方法。

呼吸代偿

简单的代谢性碱中毒迅速（几分钟到几小时）产生低通气代偿，使二氧化碳分压升高。代偿会降低动脉 pH 值，但通常保持在 >7.45。 尽管通气不足程度与 [HCO3 -] 的增加成正比，但其变化范围很大（图1）

血清氯化物浓度与代谢性碱中毒

高氯血症或低氯血症可反映水合障碍、酸碱紊乱或两者兼而有之。当异常 [Cl-] 继发于水/水合障碍时，存在成比例的高钠血症或低钠血症因此，异常的 [Cl-] 与异常的 [Na+] 以 1:1.4 的比例共存。这种关系在酸碱平衡紊乱（如代谢性碱中毒）中被破坏。代谢性碱中毒引起的 [HCO3 ] 升高通常与 [Cl-] 的相互降低相关，与 [Na+] 无关。电解质分布图或 Gamblegram（图 2）显示了为什么 [HCO3-] 的增加必须伴随着 [Cl-] 的减少（独立于 [Na+]）、[AG-] 的减少，或两者兼而有之。事实上由于血浆蛋白的负电荷密度增加，代谢紊乱可重复较小程度的增加[AG-]。因此[Cl-] 相对减少一定更大。

然而，慢性呼吸性酸中毒的代偿也会产生相同的电解质模式，即 [HCO3-] 增加和 [Cl-]减少。临床评估和动脉血pH值测量将指向正确的诊断－血液pH值为正常高值/明显碱性，伴有代谢性酸中毒，血液pH值为正常低值/明显酸性，伴有慢性呼吸性酸中毒。静脉血pH值，虽然不如动脉血pH值确定，但也可以区分这些疾病在静脉pH值上增加0.03个pH单位以接近动脉pH值。

发病机制：生成和维持

Seldin和Rector于1972年发表经典综述《代谢性碱中毒的产生与维持》。虽然许多后续的发现扩大了我们对复杂的系统性神经激素、肾脏、细胞和细胞旁机制参与发展和维持这种酸碱紊乱的理解，但Seldin/Rector细胞外液（ECF）体积为中心的方法仍然是代谢性碱中毒的极其有用和相对容易理解的诊断和治疗框架。一些专家认为，“以ECF体积为中心”的方法应该被氯化物消耗模型所取代，并引用实验动物模型来支持他们的立场。然而，其他人对这些实验结果及其解释仍有质疑。本综述使用的是传统的 “ECF volume-centered” 分类。

正常 HCO3- 回收、再生和生成

非挥发性酸是由摄入食物的代谢和内源性底物的氧化产生的。典型的西欧/美国饮食产生80- 100 meq/d的非挥发性强酸（主要是硫酸，磷酸和盐酸）。这些酸释放出H+, H+主要与[HCO3-]反应生成H2CO3,H2CO3迅速脱水为CO2和H2O。因此，血清 [HCO3-]下降并被产生的强酸的阴离子“取代”，即 Cl-、SO4 2-、HPO4 2- 等。肾脏恢复酸碱平衡，主要以Na+过滤和分泌酸性阴离子，然后肾小管再吸收Na+换取H+，最后阴离子与等量的H+一起以可滴定酸（主要是H2PO4 2）和NH4 +的形式排出体外。这样，80-100 meq的H+被“缓冲”并随尿液排出，80-100 meq的[HCO3-]被再生并添加回体液。然而，在肾脏能够分泌/排泄每日所需的酸，从而再生分解的[HCO3-]之前，所有过滤的[HCO3-]必须首先被回收并返回体内。大约85%～90%的正常过滤的[HCO3-]负荷（4000-4500 meq/d）通过近端小管泌H+被回收。大部分近端Na+重吸收通过腔膜中的Na-H交换器3（NHE3）发生。这种交换由基底外侧膜Na-K ATP酶激活，该酶减少细胞内Na+并产生负的细胞内电荷。这会产生强大的内流（细胞内）的电化学 Na+梯度。ATP 供能的 H+ 泵入

 管腔膜贡献近端H+分泌的较小部分（约30%）。每个分泌的 H+ 产生一个[HCO3-]分子，该分子被添加到ECF中并导致[HCO3-]分子从管腔中消失。近端小管Na+重吸收 H+分泌的主要方面如图3所示。10%～15%未被近端回收的[HCO3-]在远端小管/集合管中被回收，如图4所示。在[HCO3-]从远端小管/集合管中大量消失后，持续的H+分泌使分解的ECF [HCO3-]再生。如果饮食和代谢酸产生80-100 meq/d的非挥发性酸，那么80-100 meq/d的H+必须由肾脏排出。这再生了与非挥发性酸衍生的H+反应的 [HCO3-]，从而分解或“消失”。此外，粪便中丢失的[HCO3-]也需要补充。随着 [HCO3-]从管液中消失，液体pH值下降。尿液可达到的最小pH值约为4.5，仅代表0.03 meq/L的游离H+。因此，几乎整个排泄的 H+负荷必须与尿液缓冲液结合：HPO4 2- （滴定至 H2PO4 - ）代表大部分可滴定酸，NH3 与  H+ 结合形成 NH4 +。这些缓冲的H+ 电荷与尿液中的 Cl-、SO4 2等酸性阴离子维持电平衡。

图4显示了[HCO3-]回收、再生和生成（均与H+分泌相关）以及[HCO3-]分泌（通过B型肾细胞）的主要远端肾脏转运机制。

代谢性碱中毒——HCO3-过量的来源

通常代谢性碱中毒表明“过量[HCO3-]的积累。过量[HCO3-]的来源

 2 可以是外源性的、内源性的或两者兼而有之。外源性来源是Na+或K+[HCO3-]盐或前体盐（有机阴离子，如乳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐，当完全氧化时产生[HCO3-]。这些盐可以被摄入/吸收或输注（表 1）。

大量[HCO3-]的两个潜在内源性来源是:(1)胃和(2)肾脏。净内源性[HCO3-]的产生需要H+从体内去除。当HCl分泌到胃腔时，[HCO3-]产生，但是ECF中的[HCO3-]净积累需要HCl在外部丢失，通常是由于呕吐和/或抽吸（见胃碱中毒部分）。正常情况下，肾H+排泄到尿液中(作为NH4 +和/或可滴定酸)产生[HCO3-]，以取代由饮食摄入和代谢产生的非挥发性H+分解的数量，以及碱性粪便中丢失的任何[HCO3-]。如果肾脏生成的[HCO3-]超过了这个要求，就会产生“过量”的[HCO3-]。这通常发生在以下条件并存时：(1)早期远端小管以外的肾小管/导管重吸收Na+能力增强例如，醛固酮活性高);(2)向这些部位输送的盐量相对较大。

肾脏碳酸氢盐过量的临床案例有:

1.        原发性醛固酮增多症 （尤其是摄入高盐饮食时） 和其他原发性醛固酮增多症的类似物 （表2）。

2.        袢利尿剂和/或噻嗪类利尿剂以及几种具有利尿样表现的遗传综合征（即 Bartter 和 Gitelman 综合征）。

3.        如果盐皮质激素和/或液体浓缩刺激远端小管Na+重吸收，输注不易吸收的阴离子（PO4、SO4、青霉素等）的Na+盐。

[HCO3-]的另一个内源性来源是 K+ 从细胞内移动到 ECF。在低钾血症的反应中，通过K+外流 H+ 内流达到平衡，同时产生 ECF [HCO3-]。当一定量[HCO3-]的ECF体积浓缩时，ECF [HCO3-]也会增加（23）（见胃碱中毒章节）。

代谢性碱中毒的维持

代谢性碱中毒维持的各种机制见表3。如果发生代谢性碱中毒，而GFR没有明显降低，对碱中毒的纠正应该相对简单:仅排出大部分滤过的 [HCO3-](由于血清/滤过[HCO3-]较高，这应该是超常规的)。快速利尿可能会减少 [HCO3-] 并恢复正常的酸碱状态。当代谢性碱中毒持续存在时，这显然不会发生。为什么肾脏不排泄[HCO3-]并迅速恢复正常酸碱状态？这个问题的答案各不相同，具体取决于潜在的根本原因，确切的解释仍在不断完善和争论中。

正常个体连续几周摄入高达1000毫克/天的NaHCO3能够有效地排出这一负荷，而其血清中 [HCO3-] 含量只增加很少。当代谢性碱中毒发生存在并GFR相对正常时，这表明肾脏正在以超常规速度回收[HCO3-]。

大多数代谢性碱中毒患者近端[HCO3-] 重吸收增加。主要刺激因素是血管内或有效动脉、血容量减少和低钾血症。代谢性酸中毒和慢性呼吸性酸中毒也会增加近端小管[HCO3-] 的重吸收，但这些疾病与目前的讨论无关。

代谢性碱中毒通常也与远端[HCO3-]重吸收和生成加速有关。大量的远端Na+递送，结合强烈的远端 Na+重吸收（例如，由于醛固酮水平高）加速远端 H+ 和 K+的分泌。发生这种情况的部分原因是，主要通过主细胞上皮钠通道(ENaC)的远端Na+重吸收产生管腔负电势(电位差[PD]= -40 mv)，从而驱动细胞旁和细胞间阴离子(主要是Cl-)重吸收，并增强H+ 和 K+的分泌。此外，远端 Na+ 吸收的许多神经激素刺激会增加 A 型闰细胞的活性。图5显示了三种类型的闰细胞。b型闰细胞分泌[HCO3-]交换Cl-，因此有助于纠正代谢性碱中毒。然而，需要大量的Cl-远端递送才能使该细胞分泌大量 [HCO3-]。近年来的研究表明，闰细胞在NaCl重吸收和体积调节中也起着重要作用(在图5的图例中讨论)。

当GFR显著降低时，通常会发生代谢性酸中毒。然而，偶尔会发生代谢性碱中毒，然后由于GFR降低而无法排出[HCO3-]负荷。肾功能不全状态帮助维持多种综合征的代谢性碱中毒，包括乳碱/钙碱综合征或严重肾功能不全患者摄入碳酸氢盐或呕吐的情况。

代谢性碱中毒：基于 ECF 容量状态的病因

每个 ECF 容量状态类别中代谢性碱中毒“经典”示例的生成、维持和解决如下所述。

ECF体积浓缩

典型示例：胃碱中毒。

产生 胃液渗透压约为300 mosm/L，[Cl-]约为150 meq/L，总阳离子约为150 meq/L。[H+]通常在40和140 meq/L之间变化，[K+]在10和15 meq/L之间变化，而[Na+]随变化最后构成平衡。HCl的分泌(通过胃H+/K+ ATPase)进入胃腔并产生等量的HCO3到ECF中。正常情况下，胃的盐酸分泌不会产生代谢性碱中毒，因为酸不会从体内流失。HCl 离开胃进入小肠，H+被主要由胰腺分泌的 HCO3- 中和（胆汁和肠上皮比例较少）。继而产生 CO2 和水。分泌HCO3- 使体液中H+增加。因为分泌到小肠中的 HCO3-  的量等于从胃输送的H+的量，这两个过程会相互中和。然而，呕吐或通过管吸将胃中的HCl从体内排出，会阻止HCl到达小肠。因此HCO3- 不会分泌到肠腔中，使得胃源性HCO3- 添加到ECF中，并且等量的Cl- 从体内去除。在胃碱中毒发展的后期，K+/H+细胞移位也产生额外的HCO3-(如下所述)。

维持 最初，添加到 ECF 中的大部分HCO3-（呕吐或从胃吸出后）被肾脏过滤并主要以 NaHCO3 形式排出。胃液流失与肾脏 NaHCO3 和液体流失相结合，导致 ECF液体浓缩：GFR下降，刺激肾脏导致水钠潴留。Na+ 和HCO3-的远端转运与继发性醛固酮增多症相关，增加了以 KHCO3 形式排出的HCO3-比例。低钾血症将K+移出并将H+移入产生ECF HCO3-的细胞。由此产生的肾小管细胞内酸化刺激HCO3-的回收和生成。低钾血症还会降低 pendrin 活性和 B 型闰细胞密度，从而进一步限制 HCO3- 分泌。

ECF浓缩导致近端和远端小管对Na的重吸收和回收HCO3-。在远端，Na+重吸收后会增加H+和K+分泌。K+分泌还通过 H+ ATP 酶和 H/K ATP 酶泵增加 A 型闰细胞的H+ 分泌（见图 3 和 4），同时增加肾脏 NH3 的生成和排泄。

在维持阶段，尿液电解质构成波动明显，一般来说，过滤后的Na+、K+、 HCO3- 、Cl-和水会被大量重吸收，产生浓缩的、缺乏电解质的、相对酸性的尿液(由于存在代谢性碱中毒，称为“反常酸性尿”)。然而，间歇性地（例如，在丢失大量胃液时），血清HCO3-急剧增加，尽管前面描述了多种刺激因素，HCO3-负载在滤过后的一段较长时间内仍无法完全回收。这种情况发生时，尿液HCO3-、Na+、K+和pH值暂时都升高。随后，血清HCO3-下降，ECF体积进一步浓缩，滤过后NaHCO3完全回收。尿电解质浓度和pH随之回落。然而要注意，这些过程变化中尿液Cl-浓度一直处于低水平。因此，低Cl-尿(<20 meq/L)通常表明肾脏对ECF容量或动脉血容量减少的持续反应。

解决  肾脏HCO3-潴留原因可通过充分 ECF 容量复苏（NaCl 输注）和补充KCl 来逆转。ECF容量充分恢复表现为尿液Cl-增加和 NaHCO3 利尿作用加强。K+置换后使K+进入细胞而H+进入ECF，降低HCO3-并增加了细胞内pH。上述尿电解质特征的讨论是在假定肾小管功能相对完整且没有利尿活性的基础上进行的。

术语“浓缩性碱中毒”被用于描述多种疾病，本质为 ECF浓缩而 HCO3-数量相对固定 。虽然胃碱中毒是一种ECF体积“浓缩”的情况，且ECF浓缩对其发病和维持都有重要作用，但血液HCO3-升高的主要原因不是ECF本身的浓缩，而是由于胃中HCl的损失和细胞H+-K+的移位而产生的HCO3- 。相反，虽然NaCl对ECF复苏效应在一定程度上稀释了ECF HCO3-，但这些患者起主要纠正作用的是肾脏对HCO3-的排泄。

当然，停止或减少胃盐酸流失对于逆转这一过程至关重要。但是如果胃液丢失无法阻止，那么使用 H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂降低胃液 HCl 浓度可能会有所帮助。

表 2 列出了 ECF 体积浓缩性代谢性碱中毒常见形式。尿液 Cl2通常降低到20 meq/L。

ECF体积膨胀

经典示例  原发性盐皮质分泌增多综合征

原发性醛固酮增多症是醛固酮自主或不适当上调的一种疾病，这会增加ECF 容量并出现高血压、低钾血症和代谢性碱中毒等症状。单侧肾上腺腺瘤分泌醛固酮是这种疾病的典型病因，但许多情况可以模拟原发性高醛固酮症的电解质和酸碱病理生理(表2)。

肾素和醛固酮的ECF容量调节(正常生理学)。

远曲小管/集合管中 Na+ 重吸收主要由主细胞（图 4）通过管腔膜中的 ENaC 孔完成。当这些孔开放时，电化学梯度有利于Na+的再吸收。并产生一个管腔内负电压 （-40 mv），驱动氯离子的重吸收以及 K+ 和 H+的分泌。

正常情况下 ECF 体积浓缩会降低 GFR，并急剧增加NaCl 和NaHCO3在近端肾小管的重吸收。体积收缩还会导致继发性高醛固酮增多症(高肾素和血管紧张素II活性驱动高醛固酮活性)。醛固酮驱动的在远端/集合小管中重吸收 Na+ 的强效刺激与近端重吸收增加相协调，明显减少了远端水钠的输送。因此，减少钠输送到醛固酮敏感部位钝化钠重吸收的幅度和间接关联的K+ 和H+分泌 。正常个体的ECF体积扩张则相反——GFR增加，近端盐和水重吸收下降，远端大量盐和水输送随之而来。同时，肾素血管紧张素II和醛固酮水平下降。现在，尽管远端水钠输送充足，但低醛固酮水平下调远端Na +重吸收，并间接关联K +和H +分泌。这描述了水钠的远端输送的幅度与神经激素刺激远端Na +重吸收和K +和H +分泌之间存在的正常交互的生理平衡。这种微妙的相互平衡被醛固酮自发分泌所破坏。

产生  原发性醛固酮增多症增加远端Na+重吸收，ECF体积膨胀。升高GFR，减少了近端小管水钠的重吸收，随后发生大量的远端水钠输送。 这会导致不适当的醛固酮活性升高，并伴随着大量的远端小管盐和水的输送。这种组合反映了病理生理改变和高 Na+重吸收率的关系，并且间接关联了 K+ 和 H+分泌。K+和H+的排泄超过生理量，导致低钾血症和代谢性碱中毒。为交换H+，K+从细胞内移出，低钾血症和K+进行性下降对HCO3- 的产生有重要贡献，肾脏H+分泌和氨排泄增加。此外，低钾血症增加近端小管A型闰细胞HCO3- 生成和H+/K+ ATP酶活性。

维持阶段  通常ECF 膨胀会减少近端盐重吸收和 HCO3-回收，同时降低肾素、血管紧张素 II 和醛固酮水平。因此，尽管输送率高，远端钠重吸收和钾和氢的分泌仍然适度。然而，当自主醛固酮分泌与大量远端盐输送相结合时，远端钠离子重吸收和K+和H+排泄水平会出现异常升高。随着低钾血症和钾耗竭的发生，通过全身K+/ H+细胞移位和肾小管细胞酸化，增加了HCO3- 生成和肾脏HCO3- 回收。低钾血症也会增加A型闰细胞H+/ K+ - ATP酶活性(图4和5)。此外，醛固酮还通过一系列与pendin相关机制增加盐的重吸收(图5)。在自主性高醛固酮增多症的维持阶段，尿电解质反映了患者的盐摄入量。因此，尿CI-一般为>20 meq/L。

恢复阶段 成功切除肾上腺醛固酮分泌腺瘤通常可以逆转整个综合征。然而，如果高血压已经存在了很长一段时间，它可能会因为结构性血管病理而持续存在。阻断醛固酮作用的药物可以代替手术并且帮助较大。原发性高醛固酮增多症的理化表现也可以通过摄入极低盐饮食来改善，这可以减少远端盐的输送，减少H+和K+的丢失。相反，高盐饮食会加重生理症状和电解质异常。类似地，其他盐皮质激素过量综合征和盐皮质激素过量样综合征有时可以从根源上逆转或治愈和/或通过阻断下游病理生理学来治疗。

ECF 体积浓缩：利尿药和利尿样病因

典型示例：噻嗪类和/或袢利尿剂 噻嗪类和/或袢利尿剂引起低钾血症和代谢性碱中毒十分频繁。尽管出现了相对浓缩的 ECF 或有效动脉血容量，但这种情况的产生和维持机制与原发性醛固酮增多症的 ECF 容量扩张情况有许多相似之处。这是因为远端的盐和容量输送增加(由于利尿剂)与肾素、血管紧张素、醛固酮轴的激活相结合。

生成 袢利尿剂抑制肾脏髓袢升支粗段中的 Na/K/2Cl 协同转运蛋白 （NKCC2） 和/或噻嗪类利尿剂抑制稀释段中的Na/Cl 协同转运蛋白 （NCC）会增加向远端部位输送的NaCl和容量。利尿剂通常也会增加肾素、血管紧张素II和醛固酮水平，产生继发性醛固酮增多症。在没有利尿剂的情况下，继发性醛固酮增多症通常与远端盐和容量输送减少有关，这限制了远端Na+重吸收的幅度(从而限制了H+和K+的分泌)。然而，利尿剂产生继发性高醛固酮增多症，与远端小管Na+和容量输送有关。因此，通过主细胞 ENaCs 增强远端 Na1 重吸收，同时发生大量远端 Na+和容量输送，加速远端 H+ 和 K+分泌并产生代谢性碱中毒和低钾血症。低钾血症还通过细胞H+ /K+ 交换产生额外的ECF HCO3- ，这也刺激远端H+分泌。在利尿期间，尿Na和Cl均高。然而，利尿作用通常是间歇性的，并且利尿活动周期与不活动期和恢复期循环。在“非利尿”期，肾盐重吸收显著减少远端NaCl递送，限制主细胞Na+重吸收和远端K+和H+分泌。此时，尿[Cl-]和[Na+]降至较低水平，反映了ECF的相对浓缩状态。因此，尿[Cl-]和[Na+]根据利尿活性水平上下循环。相比之下，类似利尿剂的疾病，如 Bartter 和 Gitelman 综合征，其特征是持续高尿 [Cl-]，因为它们从未出现“非利尿剂样”时期。

维持 同样，与原发性高醛固酮增多症的维持机制存在许多相似之处。低钾血症增加近端和远端小管H+和NH4+的分泌。ECF和/或有效动脉内容积减少，产生神经激素级联，增加近端小管NaCl和HCO3- 的回收。利尿活动周期将盐和容量输送到对醛固酮增多症有反应的远端节段。 这些产生和维持阶段随着利尿活性的消长而循环。

恢复阶段 停用利尿剂可显著减少远端盐和容量的输送，从而停止生成HCO3- 。然而，除非减少或消除加速近端和远端盐重吸收的强效刺激，否则代谢性碱中毒不会得到缓解。因此，如果开始使用利尿剂来治疗心力衰竭或肝硬化引起的水钠潴留，代谢性碱中毒通常会持续存在，直到潜在的疾病得到改善。逆转低钾血症和 K缺乏也很重要。如果临床情况要求在严重代谢性碱中毒的情况下继续使用利尿剂，则添加保钾(曲氨蝶烯、螺内酯等)或“酸化”利尿剂(乙酰唑胺)可能会有所帮助。但请注意，乙酰唑胺通常会产生明显的 K+ 消耗，因此通常需要积极补钾。

位于远端小管/集合管中的所有三种类型的闰细胞不仅在酸/碱调节中起主要作用，而且还参与容量调节和 NaCl 平衡。在服用噻嗪类利尿剂的患者中，这些细胞在调节代谢性碱中毒的发展中可能特别重要（见图5）

诊断方法 当代谢性碱中毒的病因不能从病史和体格检查中明确时，根据患者的肾功能和容量状况对疾病进行分类是非常有帮助的。如果 GFR 显著降低且不存在主要的酸性胃肠道液丢失，则应寻找外源性碳酸氢盐负荷的来源。如果 GFR 没有明显降低，则仔细评估容量状态，包括病史、体格检查和随机尿 [Cl-] 测量。尿[Cl-]<20 meq/L与ECF或有效动脉内容积减少，而尿[Cl-]>20 meq/L提示增长状态。参考表 2 中的诊断。然而，认识到利尿剂产生的代谢紊乱的特征是随着利尿作用的增强和减弱，尿[Cl-]的周期性变化。一般来说，尿[Cl-]变化的差异很大，表明使用了利尿剂（有些患者可能否认）。

代谢紊乱是一种非常常见的疾病。这篇简短的综述提供了一个诊断和治疗框架，使用ECF体积导向的生理方法来产生，维护和解决这种疾病。由于篇幅的限制，本文无法深入讨论许多令人着迷的临床代谢性碱中毒综合征和一些最近的生理学和病理生理学发现，这些发现增强了我们对这种疾病的理解。

Tags： 代谢性碱中毒:病理生理学综述