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【衡道丨病例】Merkel细胞癌（Merkel Cell Carcinoma, MCC）如何诊断？

来源 2025-06-19 12:10:29 医疗资讯

病史摘要

患者，男，85岁。2年前发现肾脏恶性肿瘤，曾口服培唑帕尼治疗，因服药后有发热、恶心、纳差等不适，开始口服可瑞达治疗，患者诉服可瑞达后左上肢开始出现米粒大小红色丘疹1枚，无特殊不适，自行掐刺激后近两月迅速增大，伴出血、渗出、瘙痒，无疼痛，遂至瑞金医院皮肤科就诊，为手术切除收入院。

大体描述

“左肘部皮肤”：灰白结节一枚，大小2.5×1.5×0.8cm，切面灰白质中。

镜下形态

病变主要位于真皮内，其浸润性生长方式将真皮组织的结构完全破坏

肿瘤细胞密集分布

肿瘤细胞大小较一致，细胞呈圆形或卵圆形，核染色质较细腻，核仁不明显，核分裂易见，胞浆少

考虑诊断

结合部位去思考，考虑以下几种疾病：

1.淋巴造血系统恶性肿瘤？

2.小细胞恶性黑色素瘤？

3.Merkel细胞癌？

4.其余低分化癌？

5.……？

免疫组化

免疫组化示肿瘤细胞：

AE1/AE3（核旁点状+），CK20（核旁点状+），SYN（+），CgA（+），PAX-5（+），Ki67（约70%+），CD56（-），TdT（-），CD20（-），CD3（-），TTF-1（-），S-100（-），HMB45（-），EBER（-），CK7（-），P63 （-）。

最终诊断

“左肘部皮肤”：Merkel细胞癌。

Merkel细胞

Merkel细胞是散布于脊椎动物表皮基底层的有丝分裂后细胞。1875年，德国解剖学家Friedrich Merkel在大鼠爪部发现了这些高密度的细胞，并推测其可能为“触觉细胞”。

Merkel细胞是皮肤慢适应1型（slowly adapting type-1, SA1）机械感受器传入通路的重要组成部分，因此与触觉感知密切相关，同时也具有神经内分泌细胞的特征。尽管Merkel本人基于细胞与神经的直接联系而提出其“触觉细胞”假说，但在此后的一百多年里，Merkel细胞在轻触觉反应中的确切功能角色始终存在争议。

直至2009年，Maricich等人利用Cre-loxP技术条件性敲除小鼠体表皮肤和足垫中的转录因子Atoh1。研究发现，在基因敲除小鼠的离体皮肤上，原本由Merkel细胞-神经突复合物介导的特征性神经生理反应完全消失。该实验证实，Merkel细胞是躯体感觉系统中不可或缺的组成部分。

Merkel细胞主要分布于触觉敏感区，如指尖、口唇及面部。值得注意的是，日光暴露部位皮肤内的Merkel细胞数量约为非暴露部位的2倍，且在日光性角化症皮损中可见其数量显著增多。

在常规HE染色切片中，Merkel细胞难以辨识。然而，通过免疫细胞化学染色（特别是使用抗角蛋白抗体，如CK20）或电子显微镜观察其超微结构特征，可被有效识别。

左图：Merkel细胞在分离的人表皮内呈明显的线状排列（troma-1抗体染色）。右图：Merkel细胞：表皮突斜切面可见Cam5.2染色阳性的Merkel细胞。[引自《麦基皮肤病理学》第4版]

在电镜下，Merkel细胞呈椭圆形，其长轴通常与基底膜平行。该细胞具有大而分叶状的细胞核和淡染的胞质。胞质内含丰富的神经分泌颗粒（常具电子致密核心），这些颗粒主要聚集在胞质内与感觉神经末梢接触区域的对侧。

电镜下的Merkel细胞[引自《麦基皮肤病理学》第4版]

Merkel细胞的起源存在两种主要假说：一种认为其由表皮局部的角质形成细胞样前体细胞分化而来；另一种则主张其与黑素细胞类似，在胚胎发育过程中经神经嵴途径迁移并分化形成。

那么，正常的Merkel细胞会转化成Merkel细胞癌吗？

Merkel细胞癌的起源尚未完全阐明。然而，多项证据表明，该肿瘤并非直接起源于正常的Merkel细胞。一个关键原因是，研究已证实无法诱导正常Merkel细胞分裂增殖。因此，更合理的解释是，正常Merkel细胞的前体（即表皮中的干细胞）不仅具有分化为正常Merkel细胞的能力，其本身也可能单独发展为Merkel细胞癌。目前主流观点认为，Merkel细胞癌可能起源于表皮干细胞、角质形成细胞、真皮成纤维细胞、祖B细胞或前B细胞¹。

Merkel细胞癌

定义：

Merkel细胞癌（Merkel Cell Carcinoma, MCC）是原发性皮肤神经内分泌癌。

ICD-O 编码：

8247/3

临床特点：

大多数Merkel细胞癌位于日光照射部位皮肤，最常受累的部位依次是头颈部、四肢、躯干。肿瘤通常表现为快速生长的肉色或紫红色的结节或斑块、丘疹或囊肿样真皮/皮下或结节。

转移性 Merkel 细胞癌可能在未检测到原发灶或患者既往无原发肿瘤病史的情况下发生，这可能源于原发肿瘤的自发消退。约 10% 的患者以转移癌为首发表现，且未能明确原发肿瘤。

腹部是一个相对日照较少的区域，但Merkel细胞癌也可以在这里发生。

流行病学：

Merkel细胞癌主要累及老年白人群体。基于美国SEER数据库的数据，95%的确诊病例为白人患者，确诊中位年龄为75岁，不足5%的患者在50岁前发病。此外，免疫抑制患者的发病率显著升高。

病因学：

紫外线暴露和Merkel细胞多瘤病毒（Merkel cell polyomavirus, MCPyV）的克隆性整合都与Merkel细胞癌密切相关。免疫抑制及高龄是其风险因素。

形态学特点：

1.组织学形态：

位于真皮或皮下的“蓝色”结节。生长方式分为：界限清楚的结节，浸润性结节（最常见），以及弥漫浸润性。

结节状生长[引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]

弥漫浸润性生长[引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]

组织学上，肿瘤常原发于真皮，且侵入皮下脂肪层。

低倍镜下，典型的蓝染小细胞肿瘤广泛侵犯皮下组织[引自《麦基皮肤病理学》第4版]

尽管绝大多数 Merkel 细胞癌局限于真皮或皮下组织，但部分病例可累及表皮（称为嗜表皮性 Merkel 细胞癌）。此类病例需注意与恶性黑色素瘤进行鉴别诊断。

嗜表皮性Merkel细胞癌 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]

组织学亚型包括三种：最常见为中间型，其次为小细胞型，最少见为小梁型。

中间型是由结节和弥漫片状嗜碱性肿瘤细胞组成，伴有空泡化、淡染、含有小核仁的核。胞质不清楚，常存在胶原断裂和核折叠。常有灶状坏死和广泛凋亡。

中间型Merkel细胞癌。肿瘤细胞体积大、淡染、有细核仁，这种表现具有特征性 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]

小细胞型有深染的“燕麦细胞样”浸润，细胞破碎明显，这个在形态上难以与转移性神经内分泌癌鉴别。

小细胞型Merkel细胞癌 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]

小梁型最不常见，由纤细带状均匀一致的细胞组成，常有核折叠（核膜平行排列）。

小梁型Merkel细胞癌。该视野中，小梁式生长使肿瘤呈类癌样表现 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]

小梁型Merkel细胞癌。注意嗜碱性细胞的细条索[引自《麦基皮肤病理学》第4版]

小梁型Merkel细胞癌。图中有显示特征性的核折叠 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]

2.细胞学形态：

肿瘤由均一的小蓝圆细胞构成，排列呈条索状或巢状。细胞核大小不一，以小或中等大小为主（后者最常见），偶见大核。核染色质细腻，呈“胡椒盐”样。常见核铸型（nuclear molding）及核分裂象。胞质稀少，凋亡小体易见。肿瘤细胞间黏附性差，常呈松散排列。

Merkel细胞癌的典型细胞学特征，胞质稀少，细胞核圆形、染色质胡椒盐样，核仁不明显 [引自Merkel Cell Carcinoma. Surgical pathology clinics, 2017,10(2):399-408.]

有时肿瘤细胞呈梭形（很少见），常混有含淡染空泡化核的中间型细胞。

肿瘤细胞呈梭形[引自《麦基皮肤病理学》第4版]

大多数Merkel细胞癌为原发性，但有些Merkel细胞癌发现伴有其它非神经内分泌癌。最常见的是伴有鳞状细胞癌，比较罕见的是伴有基底细胞癌以及伴有其它附属器肿瘤。

复合性Merkel细胞癌和鳞状细胞癌 [引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]

复合性Merkel细胞癌和基底细胞癌 [引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]

免疫组化特点：

1.敏感且特异标记物：CK20，阳性

2.上皮标记物：Cam5.2，AE1/AE3等，阳性

3.神经内分泌标记物：Syn、CgA、CD56、INSM1等，通常阳性

2022年更新的《Merkel细胞癌的诊断与治疗：欧洲共识导向的跨学科指南》摘要指出：“组织学形态（小细胞神经内分泌外观）和免疫组化（CK20阳性和TTF-1阴性）可确诊Merkel细胞癌”²。

需要强调的是：

1. CK20在Merkel细胞癌中并非全都阳性。存在CK2阴性的Merkel细胞癌病例。2019年发表于《Modern Pathology》杂志的一项研究显示，在其纳入的103例Merkel细胞癌中，9例（8.7%）CK20表达为阴性³。

2. TTF-1在Merkel细胞癌中也可能呈阳性表达^{3, 4}。

因此，在实际工作中建议：首先，应常规检测至少一项神经内分泌标志物（如Synaptophysin, SYN），以证实肿瘤的神经内分泌分化本质，避免漏诊CK20阴性的Merkel细胞癌病例。其次，若遇到CK20阴性但神经内分泌标志物阳性的病例，应加做至少一种低分子量角蛋白标志物（如Cam5.2）。许多CK20阴性的Merkel细胞癌病例可表达Cam5.2。最后，需注意TTF-1阳性结果并不能完全排除Merkel细胞癌^{3, 4}。

诊断标准[WHO]：

基本诊断标准：

肿瘤生长迅速；
真皮层内具神经内分泌细胞学特征的小圆细胞肿瘤（“胡椒盐样染色质”）；
表达神经内分泌标记（如INSM1阳性、细胞角蛋白核旁点状阳性）。

鉴别诊断：

1.基底细胞癌

基底细胞癌是一组起源于表皮及毛囊基底层干细胞的恶性皮肤肿瘤，其组织学特征为基底样“生发细胞”增生，形成岛状、巢状、梁状或条索状结构。

该肿瘤好发于人体日光暴露部位，常位于表皮层，呈浸润性生长。镜下特征包括：肿瘤细胞呈栅栏状排列、异型性明显、核分裂象及坏死易见、肿瘤团块与间质间可见收缩裂隙、间质可呈黏液样变性。

免疫组化方面，肿瘤细胞特征性表达Ber-EP4，而CK20为阴性。此免疫表型有助于与 Merkel细胞癌相鉴别，后者通常不表达Ber-EP4，但表达CK20。

2.恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤（又称黑素瘤）是一种起源于皮肤、黏膜及体内某些器官（如消化道、中枢神经系统等）黑素细胞的恶性肿瘤，是皮肤癌相关死亡的主要原因。

恶性黑色素瘤的形态学线索：八字状/豆芽瓣状核、核仁明显、核内假包涵体、横纹肌母细胞样细胞、细胞失黏附。

免疫组化方面，肿瘤细胞通常表达S-100、HMB-45和Melan-A。值得注意的是，虽然Merkel细胞癌偶可表达S-100，但通常不表达HMB-45和Melan-A，此点有助于两者的鉴别诊断。

3.鳞状细胞癌

鳞状细胞癌是一种起源于表皮或黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，其肿瘤细胞呈现不同程度的鳞状分化。

伴显著神经内分泌分化的鳞状细胞癌需与Merkel细胞癌相鉴别。值得注意的是，鳞状细胞癌的肿瘤细胞可呈母细胞样形态，并可表达PAX-5、TdT、CD56及 CD99等标志物，而 Merkel 细胞癌亦可表达这些标志物。在此类病例中，建议加做CD43和/或CD45以及CK20以辅助诊断。若免疫组化显示CK20阳性，或同时存在神经丝蛋白（NF）阳性和/或其他神经内分泌标志物阳性，则通常支持 Merkel 细胞癌的诊断。

4.转移性神经内分泌癌

转移性神经内分泌癌可累及皮肤，表现为皮肤病变。肿瘤呈浸润性生长，其细胞形态学具有特征性的神经内分泌分化特征。肿瘤细胞表达Syn、CgA和 CD56。

当神经内分泌癌转移至皮肤时，详细的临床病史是重要的诊断参考依据。免疫组化检查有助于将其与Merkel 细胞癌相鉴别。支持转移性神经内分泌癌（而非 Merkel 细胞癌）的免疫组化特征包括：TTF-1阳性（提示肺或甲状腺来源可能）、CK7阳性、CDX-2阳性（提示胃肠道来源可能）、CK20 阴性。

2017年发表于《Surgical Pathology Clinics》杂志的一篇综述，系统阐述了 Merkel 细胞癌的病理诊断思路^5。

Merkel细胞癌的病理诊断思路 [引自Merkel Cell Carcinoma. Surgical pathology clinics,2017,10(2):399-408.]

治疗及预后

Merkel细胞癌的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗和免疫治疗¹。在免疫治疗领域，目前主要应用PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂。

该病的生存率与诊断时分期密切相关。各分期患者的5年生存率如下：I期约为62.8%，II期为34.8%至54.6%，III期为26.8%至40.3%，IV期约为13.5%。多数患者初诊时为I期或II期。局部或远处复发通常发生于初次诊断后的2-3年内；若3年内未复发，则后续复发风险显著降低¹。

参考文献及书籍：

1.Becker JC, Stang A, DeCaprio JA, et al. Merkel cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17077. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.77.

2.Gauci ML, Aristei C, Becker JC, et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guideline - Update 2022. Eur J Cancer. 2022;171:203-231. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.03.043.

3.Kervarrec T, Tallet A, Miquelestorena-Standley E, et al. Diagnostic accuracy of a panel of immunohistochemical and molecular markers to distinguish Merkel cell carcinoma from other neuroendocrine carcinomas. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2019;32(4):499-510. https://doi.org/10.1038/s41379-018-0155-y.

4.Buresh CJ, Oliai BR, Miller RT. Reactivity with TdT in Merkel cell carcinoma: a potential diagnostic pitfall. Am J Clin Pathol. 2008;129(6):894-898. https://doi.org/10.1309/r494hq9vrdjwdy30.

5.Pulitzer M. Merkel Cell Carcinoma. Surg Pathol Clin. 2017;10(2):399-408. https://doi.org/10.1016/j.path.2017.01.013.