肾损伤是严重肝病患者的常见并发症，与预后不良密切相关。近日，空军军医大学唐都医院感染病科白雪帆教授就“严重肝病肾损伤的新概念、新进展”进行了深入剖析与分享，肝胆相照平台特整理的核心要点，旨在为广大临床医师提供参考，助力提升对此类复杂并发症的理解与诊疗水平。

一 定义

严重的肾脏损伤既往称为急性肾衰竭 (ARF)，ARF实际上是一组多种病因和危险因素引起的综合征，临床表现从轻度的血清肌酐 (sCr)升高到少尿/无尿型肾衰竭。由于肾脏疾病的临床隐匿性，ARF早期易被忽视，常常导致严重后果或不良结局。

肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是严重肝病(主要见于失代偿期肝硬化和肝衰竭)患者病程中后期出现的功能性肾衰竭，肾脏无明显器质性病变，是以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征^[1]。

二 诊断标准

1978年，首次有关HRS的共识会议在意大利萨萨利召开，提出了初步的HRS诊断标准。1990年，国际腹水协会/俱乐部(International Ascites Club, IAC)建立，协会的宗旨是推动腹水、HRS和SBP发病机理的研究及诊治。1992年在IAC举办的维也纳会议上，委员会决定筹备办一次共识讨论会，制订肝硬化难治性腹水和HRS新概念/新定义和新的诊断标准。2年后在美国芝加哥，全体委员对指定的专家小组提交的草案进行了讨论和修改，最终形成了新的诊断标准^[2]。

1. HRS的诊断标准

(1) 有肝硬化和腹水； 

(2) sCr > 1.5mg/dl或133 μmol/L； 

(3) 停用利尿剂并输注白蛋白(1g/kg/day，最大剂量至100g/day)≥48小时病情无改善；

(4) 未出现休克等血容量急性减少等诱因；

(5) 近期无肾毒性药物或毒物的暴露史；

(6) 排除肾脏的器质性病变如蛋白尿(白蛋白＞500mg/day)，微量血尿(每高倍镜视野RBC＞50)，或肾脏超声检查异常。

2. 据临床特征不同，HRS可分为2型

I型HRS为急性型，常有上消化道大出血、大量放腹水、过度利尿、外科手术后或感染(如SBP)等诱因。I型HRS主要表现肾功能急剧恶化，2周内sCr超过原有水平的2倍或＞226μmol/L (2.5mg/dl)或2周内肌酐清除率减低＞50%。患者常出现少尿(24小时尿量＜400~500ml)。该型预后凶险，2周内死亡率可高达80%。

II型HRS通常发生于利尿抵抗型腹水患者，常表现为轻微的肾功能异常，即sCr 133~226μmol/L (1.5~2.5mg/dl)。该型患者肾衰竭多进展缓慢，部分患者病程持续数月。尽管II型HRS患者平均存活时间长于I型，但预后仍十分凶险。

3. 存在的问题

真实世界诊治的肝硬化或其他严重肝病患者的肾损伤类型，并不仅限于HRS，患者病程可以出现肾前性低血容量(出血、过度利尿或其他病因造成的液体大量丢失)，基础或合并的肾脏器质性疾病如肾小球肾炎、肾小管性肾病、急性肾小管坏死、肾间质性肾炎等，这些疾病均会出现明显的肾脏结构性损伤。原有的诊断标准，并不能囊括临床面临的诸多病因和类型。

此外，原有的诊断标准过于严苛。大量的研究观察发现，即使微小的sCr水平增高，都会导致严重的后果。sCr作为评价肾损伤的指标并非理想，肌酐的前体肌酸在肝脏合成，进入肌肉磷酸化为肌酐并储存。sCr的测定易受血清胆红素增高的影响，慢性肝病肝功受损、肌少症(消瘦)和营养不良时肌酐的合成均会减少。所以肝硬化患者即使sCr检测正常也不能排除其存在肾损伤。

2004年9月，5个国际医学组织在意大利的维琴察召开了首次协作会议，提出以急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)代替ARF，以全面反映这一综合征的疾病谱，并建立了急性肾损伤协作网(Acute Kidney Injury Network, AKIN)，以促进不同国家、不同学科和不同组织的协作交流。

4. AKI的诊断标准和分组诊断标准发表

2005年9月，AKIN成员在荷兰阿姆斯特丹召开了第一次学术会议，讨论并初步确定了AKI的定义、诊断标准和分级诊断系统，2007年，AKIN的协作研究结果在重危医学杂志发表。

5. AKI的诊断标准

考虑到临床医生诊查的便捷性，与会学者建议新的诊断标准仍然建立在sCr检测和尿量观察的基础上，即：AKI是指48小时内sCr在基线水平增加≥26.4μmol/L或者≥0.3mg/dl，或者比基线水平增加≥50%，或者尿量减少至＜0.5ml/kg/h持续超过6个小时。

6. 严重肝病合并急性肾损伤的诊断和分型标准

为了适应AKI的新标准，IAC在2015年对上述HRS的诊断和分型标准做了修改，将肝硬化或严重肝病合并的AKI 分为HRS-AKI和非HRS-AKI (HRS-NAKI)。

表1 严重肝病合并肾损伤的诊断分型标准(IAC，2019)

7. HRS诊断新标准和分期标准

表2  2015年国际腹水俱乐部按照KDIGO AKI新指南修订的HRS诊断和分期标准

三 HRS的病因

1. 低血容量是HRS发生的首要病因，占所有HRS的50%左右。通常与过度使用利尿剂、腹泻、胃肠道出血等有关。

2. 细菌感染。多见于肝病病程中合并SBP的患者，大约占所有严重肝病患者的30%，也可以合并下呼吸道等部位的感染。感染可以诱发全身炎症反应，产生大量的扩血管因子，进一步导致血流动力学异常，肾脏灌注压和GFR的减低。

3. 大量放腹水而未及时补充白蛋白或血浆进行扩容治疗。

四 流行病学

由于肝硬化和HRS诊断标准不同，目前仅有部分住院肝病患者的统计结果，尚缺乏HRS的社区发病情况和总体发病率半大数据。有报道AKI的发病率占住院肝硬化患者的27%~53%。

肾前性HRS-AKI的主要病因是低血容量，占所有HRS-AKI的60%~70%，占所有AKI患者的11%~20%。肾性病因占肝硬化肾损伤患者的30%，肾后性AKI占比不足1%。有学者统计了547例连续住院的严重肝病患者，其中出现AKI 1期患者占69%，2期占比19%，3期约占13%。

五 发病机理或病理生理学

HRS-AKI

1. 血液循环障碍

 

• 高动力循环，门脉高压时血管壁的应力增加，导致内生的扩血管因子如一氧化氮(NO)、一氧化碳和前列腺素等增多，引起内脏血管扩张、血流再分布→有效血容量不足，平均动脉压下降→肾脏血管收缩→肾灌注压减低→尿量减少。

• 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和内脏交感系统(SNS)被激活，心输出量增加，以代偿动脉压减低和血容量不足。

• 局部血管加压素和内皮素分泌增加→肾小球血流量进一步减少。

• 随着肝脏疾病的加重，内脏血管扩张和肾血管的收缩愈演愈烈，导致功能性肾损伤，但肾脏结构没有明显异常。醛固酮和血管加压素增加可以导致钠水潴留，加重腹水的形成。

以上发病机制在临床治疗中得到证实，即给予缩血管药物和白蛋白治疗，以缩减血管床容积和恢复有效血容量后肾功可以逆转。

2. 肝硬化心肌病 (cirrhotic cardiomyopathy, CCM)

 

CCM可发生于27.5%~85.6%的肝硬化患者，其发病机制可能与全身炎症反应和门静脉高压产生的剪切应力对心肌纤维产生的机械作用有关。CCM的电生理异常以QT 间期延长常见，心电图、多普勒二维超声心动图是其常规的诊断方法，心脏超声新技术斑点追踪超声心动图、组织多普勒成像、心脏磁共振成像等技术的应用可更好地辅助CCM诊断。左心房扩大、心肌肥大等心脏形态改变，B型钠尿肽、B型钠尿肽前体、肌钙蛋白升高对于此病的诊断具有参考价值。多数CCM无明显症状，但在应激情况下(如行有创治疗等)可发生心功能不全，甚至猝死。

CCM患者的心肌收缩力明显降低，舒张功能减弱，导致心输出量下降、血压降低，在HRS-AKI的发病中起到重要作用。CCM易导致肝移植和TIPS术后预后不良。

3. 肾血流量调节障碍

 

RAAS和SNS的激活可以引起肾动脉收缩和GFR减低，在生理状态下，尽管肾灌注压波动，肾血流量仍可以维持稳定，称之为肾循环的自动调节。但是在失代偿肝硬化患者，这种自动调节受到门脉高压、心输出量和体内去甲肾上腺素分泌异常的影响出现障碍，难以维持肾脏的血流灌注和GFR。

4. 全身炎症反应

 

严重肝病患者常伴有全身炎性反应，表现各种促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α、VCAM-I增多，此类患者的病死率明显高于没有炎性反应的患者。从肠道到门脉系统的细菌转位和内毒素血症是肝硬化门脉高压患者全身炎性反应的促发因素。细菌PAMP(病原体相关分子模式)的释放，可以促进机体固有免疫的活化。其他各种致病因素如酒精、脂肪沉积等也可引起尿酸、S100蛋白分子、ATP和HSP等DAMP(损伤相关分子模式)释放并被机体固有免疫细胞识别，引发免疫应答和炎性反应。

HRS-NAKI

1. 高动力循环在HRS-NAKI表现不明显，而全身炎症反应是此类AKI的主要发病机理。有报道慢加急性肝衰竭(ACLF)患者29种细胞因子和氧化白蛋白明显增高，此类患者常合并多器官衰竭，对白蛋白和特利加压素的疗效较差。其肾衰的轻重与细胞因子的消长密切相关。肾病检查可见慢性小管间质性损伤和肾小球的血管损伤等结构性损伤。

2. 细菌转位是HRS-NAKI的另一发病机制。可以通过激活半胱天冬酶增加促炎因子和脂多糖/内毒素的产生，直接诱导肾小管细胞调亡。

3. 胆汁酸增多。胆汁酸可以直接损伤肾小管，形成小管胆汁酸管型，堵塞肾小管。

HRS-AKI与HRS-NAKI虽然发生机理相异，但是当HRS-AKI持续进展时也有重叠。观察发现随着疾病进展，约有60%的HRS-AKI对白蛋白+特利加压素疗效变差。持续的肾实质缺血可以促进肾间质的炎性反应和肾小管坏死，并逐渐发展至HRS-NAKI。HRS-AKI病程持续超过6周即使接受肝移植治疗肾脏功能也难以完全康复(说明出现肾结构性损伤)。

六 临床表现

HRS是功能性的肾损伤，大多数患者仍以严重肝病表现为主，肾损伤表现为sCr增加，尿沉渣检查多正常或轻微异常，尿蛋白阴性或轻度阳性，定量<500mg/d。对于大多数肾前性病因的HRS，尿钠通常＜10mmol/L，部分患者尿量＜400ml/d， 病程早期部分患者可无明显少尿。

七 诊断

HRS的临床诊断主要依据国际和国内指南的诊断标准，并排除其他类似的疾病。

1. 首先要排除继发性的肾损伤如慢性肝病病程中出现的肾小球肾炎和血管炎，在慢性丙型和乙型肝炎患者还需要排除一些基础疾病如混合型冷球蛋白血症、I型膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病和结节性多动脉炎。尿沉渣检测通常可以发现肾实质损伤的特征性表现如RBC、RBC管型和其他管型，以及明显的蛋白尿。

2. 脂肪肝、NAFLD和糖尿病肾病均可发展为肝硬化，有报道肾前性或感染相关的肾损伤比单纯的HRS更为常见。一些肝硬化患者可能在出现HRS之前即合并慢性肾病，在肝硬化病程中合并感染特别是SBP即可诱发HRS，需要排查感染后IgA肾病。

3. 排除急性肾小管坏死(ATN)。肝硬化发生消化道出血、SBP、脓毒症、低血压，应用NSAIDs、氨基糖苷类抗生素或造影剂后均可以继发ATN。询问相关的病史、sCr迅速增加、少尿和尿沉渣检测发现暗褐色/颗粒/上皮管型，均有助于ATN的诊断。

4. 各种病因如腹泻、消化道出血、过度使用利尿剂和NSAIDs可以诱发肾前性肾损伤，有时会与HRS的诊断混淆。当中止上述因素如停用利尿药、肾毒性药物和扩容后仍无改善者可以确定HRS的诊断。

5. 由于HRS不会引起肾实质的明显病变，所以有时肾活检可以作为鉴别的手段。

前已述及，肌酐的测定受到诸多因素的影响，包括肝病患者肝功能减退，肌酐和尿素合成减低；营养不良肌肉体积缩减或消耗肌酐减少；肾小管分泌肌酐增多，排泄增加；水肿对肌酐的稀释；血清胆红素增高可以干扰肌酐的实验室检测。以上均可使临床医生高估肾脏功能。

AKIN和IAC颁布的诊断新标准，用肌酐增加趋势代替肌酐测定的绝对值，即肌酐测定比基线增加26.5mmol或50%，就可以诊断AKI(见表2和表3)，避免了sCr的误读。

八 治疗

HRS的治疗首先是原发肝脏疾病的治疗，通常随着肝病的缓解和康复，肾脏损伤也可随之改善，这点已经见诸许多肝移植后的患者。如果肝病无法缓解或治愈，那么HRS的治疗只能以支持治疗为主。

九 常规治疗

➢ 停用各种肾毒性药物特别是利尿剂。

➢ 进行诊断和治疗性腹穿以排查SBP和腹腔间隙综合征，放腹水，以减轻腹腔压力，改善肾血流灌注。

➢ 输注人血白蛋白是继发于低血容量和胃肠道出血HRS-NAKI患者的重要治疗措施，也是HRS-AKI诊断标准中必需的步骤。白蛋白不仅可以增加胶体渗透压，而且可能通过其负电荷改善毛细血管的通透性、血管内容物的可溶性、运输及代谢。白蛋白也可以增加细胞内谷胱甘肽稳定内皮、调节免疫，减少TNF诱导的核因子NF-κB的活化，结合内毒素使其失活。当然大量使用白蛋白可以诱发水潴留和肺水肿。

➢ 缩血管治疗是HRS的主要治疗措施，一般是与静脉输注白蛋白同步应用。

1. 特利加压素 (Terlipressin)

• 作用机理

是一种人工合成的由12个氨基酸组成的多肽，为垂体后叶激素的类似物，其作用于位于内脏循环的V1受体，引起血管收缩以减少门脉循环血量，减低门脉压，使门脉系统的血液流向体循环。特利加压素也可以减少肾素和血管紧张素的释放，扩张肾血管，改善肾功能。有报告特利加压素与白蛋白的联合应用可以使23.7%的HRS患者sCr降到1.5mg/dl，而单用白蛋白仅有15.2%的患者能取得同样的疗效。其他学者报告的疗效自25%~ 75%不等。

• 患者的选择(适应症)

最适合的治疗对象是符合HRS-AKI的诊断标准，而且没有治疗禁忌证，同时短时间内就能等到肝移植的患者。这些患者特利加压素的使用是桥接肝移植的重要措施。对于其他类型的患者，应依据其病情、年龄和疗效进行个体化治疗。对于仅仅具有HRS诱因和部分临床表现但不符合HRS-AKI诊断标准的患者不建设应用特利加压素。不建议将特利加压素用于鉴别AKI患者是否是HRS-AKI^[3]。

• 治疗方法

① 固定疗程和剂量治疗。特利加压素的起始剂量是每4~6小时0.5~1.0mg，维持48~72小时，如果无应答(sCr比基线值下降＜20%～30%)可以增加药量至2mg/6小时连续4天(总疗程7天)。如果出现应答(sCr降低＞20%~30%)则总疗程维持14天。

② 连续静脉给药。起始2mg/d持续48小时，如果无应答(sCr比基线值下降＜20%~30%)逐渐增加药量至4、6、8、10、12mg/d，12mg/d是最大剂量。

应答强弱与用药前肌酐的水平和肝病病情轻重相关。以上固定剂量治疗方案是首选，以减少药物的副作用^[3]。

• 停药标准

① 对于有应答的患者，当sCr比基线值下降超过0.3mg/dl就可以停药。

② 对于无应答的患者，在达到最大耐受剂量2~4天后就可以停用。即固定剂量方案治疗达到7天，或连续给药方案治疗达到12天。

• 用药中的监测

对用药患者应当每天多次观察其副作用，特别是各部位(手指、足趾、舌头、皮肤、阴囊等)的缺血症象，最严重的副作用是心肌和肠缺血。另外需要关注可能出现的肺水肿和呼吸衰竭。为了指导白蛋白的输注，CVP的监测可以施行，一旦出现CVP明显升高，应当停用白蛋白。出现液体超负荷时可以静注呋塞米，重症患者也应监测血氧^[3]。

2. 特利加压素的替代药物首先是去甲肾上腺素(正肾素)。正肾素是非选择性α、β肾上腺素能激动剂，静点起始剂量是0.05-0.1μg/kg/min，直到2μg/kg/min。主要的副作用是心律紊乱、心肌梗塞和外周缺血。正肾素在逆转HRS和总生存率方面不如特利加压素。

3. 米多君和奥曲肽自1999年开始使用。米多君是脱甘氨酸米多君的前药，后者是α1受体的兴奋剂，可以作用于全身α1受体升高血压。一般用药量是口服5~15mg/次，每日三次。奥曲肽通过抑制一些体内激素如胰高血糖素、血管活性多肽、肠促胰素、胃动素、5-羟色胺、胰原性多肽减少内脏的血流。该药经皮下注射，一次300~500μg每日3次。

米多君和奥曲肽联合用药与单用白蛋白比较，可以使肌酐下降幅度更大，减少病死率，但是二者的联合疗效仍不如特利加压素。

十 TIPS(经颈静脉肝内门体分流术)

TIPS能够减轻门脉高压、逆转高动力循环、减轻炎性反应，从而改善肾脏功能。有报道治疗后50%的1型HRS逆转，存活超过3个月。2型HRS患者不仅大部分HRS逆转和腹水得到控制，70%患者存活＞1年。然而目前尚缺乏较大样本的RCT(临床对照研究），因此不推荐TIPS用于治疗HRS。此外，有报道＞50%的患者出现需要治疗的肝性脑病，肝性脑病的增多和肝脏疾病的加重限制了TIPS的广泛应用。

十一 肾脏替代治疗

1. 血液透析 肾脏替代治疗的HRS患者病死率没有显著下降，因此当前共识意见是肾脏替代治疗只用于等候肝脏移植的HRS患者。何时开始肾脏替代治疗应当因人而异，可以参考患者的血容量、血清离子和酸碱异常的情况、利尿剂的耐受性以及治疗效果。

2. 人工肝支持治疗，通常作为过渡到肝移植的手段之一。多项观察显示，与没有接受人工肝治疗的HRS患者比较，进行MARS和其他血浆吸附治疗的患者其28天生存率没有明显增加。

十二 肝移植

肝移植是当前HRS唯一具有确切疗效的治疗措施。有报道2112例在肝移植前接受肾脏替代治疗的患者，移植后91%肾脏完全康复，9%需要至少6个月的继续治疗。

近年随着基于MELD评分的器官分配体系的建立，肝肾联合移植的病例逐渐增多，在美国，联合移植已占到肝移植总数的10%。有报告肝移植后大约20%的患者会出现肾损伤，联合移植的患者可能受益。

图1 HRS治疗的基本程序和要点^[3]

十三 预防

细菌感染、过度使用利尿剂、大量放腹水、上消化道出血和胆汁淤积等二次打击均可诱发HRS。

1. 预防感染 约30%的肝硬化腹水伴SBP可能进展为HRS，因此各种国际国内指南均推荐SBP治疗输注白蛋白，并预防性使用抗菌素，以减少HRS发生。

2. 慎用利尿剂和大量放腹水。

3. 慎用NSBBs(非特异性β受体阻滞剂)。

十四 小结

1. HRS是严重肝病病程中后期出现的功能性肾衰竭/肾损伤，是以肾功能损伤为主、肾结构基本正常为特征的综合征。

2. HRS的发病机理主要包括血流动力学改变、内源性血管活性物质明显异常、肾脏血流量减低。CCM和全身炎症反应起到重要作用。

3. HRS的诊断标准和分型分期标准日臻完善，但是HRS-AKI和HRS-NAKI的临床鉴别诊断仍比较困难，简便特异的生物学检测指标仍有待开发和验证。

4. HRS的治疗仍以特利加压素联合白蛋白输注为主，肝移植是目前唯一有效的治疗方法。

【参考文献】

[1] 中华医学会肝病学分会. 肝硬化腹水诊疗指南(2023年版) [J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(8): 813-26.

[2] Arroyo V, Ginès P, Gerbes A L, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club [J]. Hepatology, 1996, 23(1): 164-76.

[3] Pose E, Piano S, Juanola A, et al. Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis [J]. Gastroenterology, 2024, 166(4): 588-604.e1.

Tags： 白雪帆教授：严重肝病肾损伤的新概念、新进展