β地中海贫血，简称“β地贫”，是由于β珠蛋白基因（HBB）缺陷导致的遗传性溶血性疾病，中国广西、广东、海南、湖南、江西、云南、贵州、四川、重庆和福建等地区是高发区。β地贫可分为输血依赖型和非输血依赖型，其中输血依赖型β地贫（TDT）患者需要定期输血才能存活，否则会出现一系列并发症，生存期很短。但长期反复输血又可能引发继发性铁过载，过多的铁沉着于心脏、肝、胰腺和脑垂体等，引起糖代谢异常、生长发育迟缓、骨质疏松，甚至是心力衰竭等。

2022年，美国FDA批准Betibeglogene autotemcel（beti-cel）基因疗法用于治疗需要定期输血的β地中海贫血的成人和儿童患者。在两项1/2期beti-cel的研究中，研究人员发现非β⁰/β⁰基因型患者中约79%可“摆脱”输血依赖，而大多数β⁰/β⁰基因型患者（63%）仍存在输血依赖，不同基因型β地贫结局之间的差异，提示需改良β细胞生产技术，增加载体拷贝数，改善转导的造血干细胞质量和产量。

近日，权威医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表了改良优化的beti-cel基因疗法（使用BB305慢病毒载体转导的自体造血干祖细胞移植）治疗严重输血依赖型β地贫的疗效和安全性，结果显示其可使89%不同基因型的严重输血依赖型β地贫患者“摆脱”输血依赖，效果维持至少3年多，有望使患者血红蛋白水平接近正常，且无异基因自体造血干祖细胞（HSPC）移植风险和局限性，是这部分患者的潜在治疗选择。

文章表示，这是作者团队所知的首个基于慢病毒载体的基因治疗输血依赖性β地中海贫血的3期研究，为严重β地贫患者提供了潜在的治疗选择。

来源：The Lancet

HGB-212是一项多中心、单臂、开放标签、单剂量、非随机3期临床试验，纳入全球8个国家的多个医学中心的18例患者，其中10例为男性，8例为女性；72%（13例）年龄＜18岁，28%（5例）年龄＞18岁，所有患者均符合以下要求：（1）确诊为输血依赖型β地贫且具备接受造血干细胞移植（HSCT）的条件；（2）16岁以上患者Karnofsky体能状态≥80分（分数越高，健康状况越好）；16岁以下Lansky体能状态≥80分（分数越高，健康状况越好）；（3）入组前2年内，每年至少输注100 ml/kg的浓缩红细胞（pRBCs）或每年至少输注8次浓缩红细胞。

• 导致β地贫的遗传突变主要是β珠蛋白基因的点突变或小片段缺失，大致可分为3类：（1）β⁰突变：无β珠蛋白肽链产生；（2）β⁺突变：β珠蛋白肽链合成速度下降；（3）β⁺⁺突变，β珠蛋白肽链合成速度略低于正常水平。IVS-I-110突变属于β⁺突变，β⁰/β^+IVS-I-110、β^+IVS-I-110/β^+IVS-I-110与β⁰/β⁰类似，几乎无β珠蛋白肽链产生。

在经过一系列预处理后，患者接受beti-cel输注，并参与随访。

截至2023年1月，中位随访时间为47.9个月，所有患者均完成了该研究，并入组了长期随访研究LTF-303。18例患者中，基因型分别为β⁰/β⁰（12例）、β⁰/β^+IVS-I-110（3例）或β^+IVS-I-110/β^+IVS-I-110（3例）。

当入组患者的血红蛋白水平≥9 g/dL且连续60天未输注任何浓缩红细胞，则开始进行主要终点结局评估，即达到“摆脱”输血依赖的患者比例，定义为研究期间输注beti-cel后的任何连续12个月或更长时间，均未输注任何浓缩红细胞，平均血红蛋白水平≥9 g/dL。结果显示，18例患者均达到了“摆脱”输血依赖评价标准，从输注beti-cel至末次输注浓缩红细胞中位时间为0.9个月，第24个月时中位血小板计数为217.5×10⁹/L（正常血小板值为100~300×10⁹/L）。

18例患者中，有16例（89%）患者“摆脱”输血依赖维持至末次随访，中位持续时间为38.7个月。其中7例年龄＜12岁、5例年龄12~17岁、4例年龄≥18岁；11例为β⁰/β⁰基因型、5例为β⁰/β^+IVS-I-110或β^+IVS-I-110/β^+IVS-I-110基因型。2例未达到“摆脱”输血依赖的患者，研究者评估未来也不太可能“摆脱”输血依赖。

▲末次随访时，仍达到“摆脱”输血依赖（橙色）和未达到（紫色）的患者情况（图片来源：参考文献[1]）

安全性方面，所有患者在输注beti-cel后至少发生一次不良事件，主要为胃肠道疾病和血细胞减少，但未发生与beti-cel相关的严重不良事件，也无一例患者死亡。

文章表示，本次输注的beti-cel进行了改良优化，转导效率更高，给更为严重的β地贫基因型患者带来了显著具有临床意义的改善。总之，本次研究结果显示，在严重β地贫患者中输注改良beti-cel的结局令人满意，89%（16/18）“摆脱”了输血依赖，这与既往beti-cel在非β⁰/β⁰基因型β地贫相关研究（HGB-207）的结局类似（91%），改良beti-cel有望成为β地贫患者潜在治愈方式。

参考资料

[1] Janet L Kwiatkowski, Mark C Walters, Suradej Hongeng, et al. Betibeglogene autotemcel gene therapy in patients with transfusion-dependent, severe genotype β-thalassaemia (HGB-212): a non-randomised, multicentre, single-arm, open-label, single-dose, phase 3 trial. November 08, 2024. The Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01884-1

[2] 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(11) : 889-896. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.11.002.

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