摘 要 无铜蓝蛋白血症（aceruloplasminemia，ACP）是一种罕见的、成人发病的常染色体隐性遗传病，以铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）缺乏、铁代谢障碍为主要特征，典型临床表现为“神经系统症状、糖尿病、视网膜病”三联征，颅脑MRI显示基底节、丘脑、齿状核、皮质广泛对称的T₂加权像低信号，确诊依靠基因检测。治疗以铁螯合剂为主，部分患者神经系统症状改善不理想。临床应提高对ACP的识别，早期诊断及治疗有助于病情恢复。

关键词 

无铜蓝蛋白血症；遗传性铜蓝蛋白缺乏症；铁代谢障碍；血浆铜蓝蛋白；糖尿病；视网膜病；贫血；铁螯合剂

无铜蓝蛋白血症（aceruloplasminemia，ACP）又称遗传性铜蓝蛋白缺乏症，是罕见的、成年发病的常染色体隐性遗传性疾病。该病属于神经退行性疾病伴脑铁沉积（neurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）中的一种，以血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）明显降低为主要特征。CP具有亚铁氧化酶活性及神经保护功能，CP缺乏导致系统性铁超载，过量的铁沉积在肝脏、视网膜、胰腺以及多个脑区，从而造成多个脏器损害。ACP病程长，晚期神经系统症状逐渐进展，严重影响患者生活质量。目前相关文献研究不多，本文结合国内外研究进展进行综述，以帮助提高临床医师对本病的认识。

1 流行病学特征

自1987年以来，目前国内外文献共报道了130余例ACP患者^[1]，病例报道人数最多为日本，其次是意大利。流行病学研究中，尚无ACP确切发病率的报道，早期日本研究估算该地区非近亲婚姻的的后代ACP患病率为1/200万^[2]。发病年龄中位数40岁，通常在25~60岁起病。患者临床异质性大，病程跨域长，主要临床表现为贫血的平均发病年龄为29.7岁，表现为糖尿病的平均发病年龄为37.3岁，表现为神经系统症状的平均发病年龄为50.7岁^[3]。一项有51例ACP患者的回顾分析显示，女性患者稍多于男性，男女比例为1∶1.33^[3]。我国在2006年报道该病^[4]，迄今我国共报道了6例ACP病例，近年来报道数量逐渐增加^[3, 5-8]。6例中国ACP患者年龄（50.67±12.18）岁，男1例，女5例，女性数量明显多于男性。

2 临床表现

ACP为多器官受累疾病，临床表现为神经系统症状、糖尿病、视网膜病、贫血等。早期神经系症状轻微，或者仅表现为轻度贫血和实验室指标异常，导致诊断平均延迟10年以上^[9]。基因与临床表型的关系尚不明确，同一剪切位点可出现完全不同发病年龄和临床特征^[8]。

2.1 神经系统症状 ACP患者运动障碍表现为共济失调、多动性运动障碍、帕金森综合征，非运动症状表现为认知功能障碍、精神症状。神经系统症状表现出地区差异，日本患者以共济失调、不自主运动为主，白种人患者则认知功能障碍更突出^[10]。认知功能障碍可表现为冷漠、抑郁、健忘，有的仅以痴呆为唯一表现^[11]。也有继发性癫痫^[12]、偏瘫^[8]的相关报道。神经系统症状通常是渐进性发展，随着病程的延长，患者可能同时存在多种运动和非运动症状^[13]。我国报道的6例ACP患者中，5例出现运动障碍症状，以肌张力障碍、共济失调、震颤为主要表现，6例均出现认知功能障碍，我国ACP患者认知功能障碍发病率较高^[3-8]。

2.2 糖尿病 糖尿病是ACP早期主要的临床表现之一，发病机制尚不明确。患者血清胰岛素和C肽可在正常范围，胰岛素分泌第一时相和第二时相指数很低，提示胰岛功能减退，未发现胰岛素自身抗体^[7]。我国报道的6例患者均患有糖尿病，大部分患者需要胰岛素治疗。

2.3 视网膜病和贫血 ACP患者视网膜病变并非糖尿病引起，很少导致严重的视力障碍。眼底显示中外周有黄色斑点，无黄斑水肿或萎缩，组织病理学显示视网膜色素上皮细胞有铁沉积^[14]。自体荧光图像显示视网膜中央和外周区域有明显点状高荧光^[15]。贫血是最早也是最常见的临床表现，报道病例中最早8岁即可发病^[16]。贫血程度通常轻微，类似于小细胞性缺铁性贫血，铁蛋白水平升高可与之相鉴别。

2.4 杂合子携带者的临床表现 CP基因杂合子携带者通常没有临床症状，或者临床非常轻微，有报道约1/3的携带者出现以共济失调、小脑萎缩为主的轻度神经系统异常表现^[17]。携带者的CP和血清铜数值较正常对照轻度下降，部分携带者铁蛋白水平升高，肝脏铁轻度累积^[18]。

3 发病机制

本病由CP基因突变引起，CP基因位于3号染色体，包含20个外显子。大多数突变类型是截断突变，造成翻译提前终止，形成缺乏铜簇位点的蛋白质，铜簇位点对氧化酶的作用至关重要。错义突变也是主要的突变类型，不同错义突变形成3种不同的发病机制：翻译后的蛋白质不能运输至高尔基体而滞留在内质网；蛋白质分泌功能正常，但内在结构改变，导致不能与铜结合；铁结合位点或铜簇位点改变，导致铁氧化酶活性受损^[19]。CP是体内重要的抗氧化物质，其抗氧化机制包括抑制芬顿反应产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）、抑制黄嘌呤氧化酶清除阴离子自由基、与铜结合抑制脂质过氧化、减少羟自由基对神经细胞和其他细胞的损伤^[20]。CP具有神经保护作用，较低的铁氧化酶活性与严重的表型相关^[21]。CP缺乏促进脂代谢失调，研究发现CP缺乏小鼠的肝脏及脂肪组织中巨噬细胞浸润增加和IL-1β mRNA水平增加^[22]。蛋白质组学研究显示CP缺乏导致中枢神经系统23个蛋白被调控，超过1200个蛋白受到翻译后修饰（post-translational modifications，PTMs）的调控，而这些蛋白多与神经元投射延伸、突触信号转导和细胞mRNA加工等功能有关^[23]。

铁的输出主要依靠CP-转铁蛋白系统，CP将Fe²⁺氧化成Fe³⁺，只有Fe³⁺才能与转铁蛋白结合，以输出到靶器官。CP缺乏导致铁不能与转铁蛋白结合，而使铁输出障碍。铁在大脑的贮存形式主要是Fe³⁺形式的铁蛋白、含铁血黄素等，而参与铁相关神经损害的主要是Fe²⁺。以Fe²⁺为主要形式存在的矿物质铁主要分布在丘脑、红核、黑质、齿状核，这与Fe³⁺的沉积区域部分一致^[24]。ACP主要由于铁超载所致，Fe²⁺通过芬顿化学反应触发ROS的形成，氧化应激和线粒体功能障碍是铁介导神经毒性的主要分子机制^[25]。铁与记忆功能密切相关，研究显示铁含量和胶质细胞增生显著相关，而铁相关的海马星形胶质细胞增生与记忆表现相关^[26]。在不同年龄阶段，脑内铁含量对神经活动和认知的影响不同，轻度偏高的铁对年轻人没有影响^[27]，这可能是患者疾病早期没有发生认知功能障碍的原因之一。铁超载会增加糖尿病的风险，这可能与氧化应激降低了肝脏胰岛素受体底物2（insulin receptor substrate-2，IRS2）和葡萄糖转运蛋白2（recombinant glucose transporter 2，GIUT2）蛋白的表达，引起胰岛素抵抗有关^[28]。

4 辅助检查

4.1 实验室检查 贫血及严重铜铁代谢紊乱，具体表现为血清CP降低、血清铜和血清铁降低、血清铁蛋白水平升高、24 h尿铜降低，血清CP多低于20 mg/L或低于检测低限，血清铁蛋白通常高于1000 μg/L，转铁蛋白饱和度低于正常范围。

4.2 磁共振 脑铁沉积的区域分布与正常衰老组对照类似，这些区域包括基底节、丘脑、红核、齿状核和额枕叶内皮质^[29]。腹部MRI显示肝脏铁沉积，而脾脏未显示铁沉积^[13, 30]。新型磁共振技术使得无创脑铁测量成为可能，包括磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、横向弛豫率R₂*、定量磁化率映射（quantitative susceptibility mapping，QSM）等利用铁的磁性能，绘制出脑内铁的空间分布^[31]。SWI显示患者存在广泛对称的低信号，脑大部分区域可累及，包括基底节、丘脑、齿状核、皮质^[30]，苍白球可豁免累及^[6, 32]。R₂*即横向弛豫率，可用1/T₂表示，主要反映铁蛋白的含量变化，能够体现大脑中铁含量和分布，但不能区分游离铁和结合铁。研究发现R₂*对脑中铁浓度变化高度敏感，是可用于区分ACP和其他NBIA患者的非侵入性检查^[33]。R₂*和QSM显示出很强的相关性^[6]。QSM成像可以对年龄、性别进行控制，从而定量分析铁在大脑的空间分布情况，结果显示相较于同龄正常对照，铁均匀地沉积在患者两侧尾状核、壳核、苍白球、丘脑、红核、黑质、小脑齿状核^[8]，以及乳头体、海马，还发现铁主要沉积在皮质灰质的内层，U型纤维中也有轻度的增加^[6]。电子顺磁共振（electron paramagnetic resonance，EPR）检测到患者苍白球、丘脑内侧区域、脑干和小脑Fe³⁺浓度最高，且丘脑内部区域铁沉积明显分布不均^[24]。

4.3 其他特殊检查 多巴胺转运体单光子发射计算体层摄影（single photon emission computed tomography，SPECT）是针对多巴胺能系统的特殊成像，该成像系统显示患者壳核的多巴胺摄取减少，提示黑质纹状体多巴胺能系统可能受到损害^[32]，心脏间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）闪烁照相术可用于测量心脏自主神经支配功能，但ACP患者的MIBG显像检查是正常的^[32]。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖和正电子发射断层扫描显示患者小脑、壳核后部相对低代谢^[34]。采用单脉冲和配对脉冲经颅磁刺激发现某些情况下，患者皮质兴奋性模式改变可能先于金属诱导的MRI结构损伤^[34]。

4.4 基因检测 人类CP基因位于3q24~q25.1，包含20个外显子。在已报道的CP基因突变中，纯合突变占大多数，也有复合杂合突变的报道。突变类型主要是错义和移码突变，其次是剪接和无义突变。我国报道的6例患者突变类型最多出现的是移码突变，共3例，错义、剪接、无义突变各1例。大多数CP基因突变仅限于一个特定的家族内，突变位点分布较为分散，且无热点区域，已报道的83个家系107例患者中总共有71种不同的突变^[9]，这种分布情况在我国患者也有体现。

5 治疗

5.1 铁螯合剂 临床应用的主要有3种药物，分别是去铁胺（deferoxamine, DFO）、去铁酮（deferiprone, DFP）、地拉罗司（deferasirox, DFX）。去铁胺需静脉给药，后2种可以口服给药。DFO每日用量为25~50 mg/kg，DFP每日用量为30 mg/kg，DFX每日用量为500~1000 mg。DFP可以通过血脑屏障，研究发现联合使用DFO和间歇期口服DFP安全有效^[35]，而且联合使用铁螯合剂比单用螯合剂效果更好^[36]。DFP在体内半衰期较短，只有2~3 h，理论上增加服药次数可以更好发挥药物的作用效果^[37]。DFX是新型三价铁螯合剂，半衰期长，该药难以通过血脑屏障。水杨醛异烟酰肼（salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazine，SIH）及其前体硼酰水杨醛异烟酰肼（boronyl salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazine，BSIH）作为铁螯合剂，容易穿过细胞膜，并表现出心脏保护作用，但目前尚未应用临床^[38]。铁螯合是基础治疗方案，早期治疗可以延缓病情进展。一项共纳入48例患者的研究显示，无神经系统症状患者采用螯合治疗，可以预防或延迟发生神经系统症状长达10年^[39]。伴有神经系统症状患者治疗效果结论不一。有的研究发现螯合治疗对神经系统症状改善效果有限，超过一半的患者神经系统症状加重或出现新的神经系统症状^[21]；有的研究发现虽然20%患者症状加重，但是50%患者症状改善，从螯合治疗开始，最迟可以在10个月内看到临床效果^[40]。虽然经过螯合剂治疗后，铁蛋白水平明显下降，但MRI结果却没有显著的变化^[21, 41]。螯合治疗能否改善神经系统症状，结论尚有争议，我们需要考虑论文发表偏倚，即对治疗有积极反应的病例更有可能被发表，还需要考虑与随访时间有关，前瞻性试验、一致的治疗方案和长期随访有助于得出正确的结论^[39]。

5.2 铁调素 铁调素由肝脏合成，用以抑制肠道铁的吸收，可以通过调节血脑屏障、星形胶质细胞中运铁蛋白的表达，降低脑铁含量^[42]。但目前天然铁调素合成成本高、生物利用度较差。铁调素激动剂是研究方向之一，动物实验已经证明铁调素激动剂可以改善地中海贫血等铁过载疾病的铁负荷^[43]。

5.3 CP替代疗法 CP替代疗法尚处于实验研究阶段，动物实验发现腹腔注射人CP能够穿过脑屏障系统，降低脑铁负荷，从而改善神经系统症状^[44]，也可以降低血清甘油三酯水平及恢复脂肪组织中细胞因子水平，从而限制了肝脏铁的累积和脂肪变性^[22]。相比于从血浆中分离CP，开发利用改良酵母菌株获得高质量重组CP已经成为可能^[45]，从而使替代疗法治疗ACP更具可行性。

总的来说，该病治疗通常是采用铁螯合剂，以有效减轻系统性铁负荷，但对于已经发生的神经系统症状，治疗效果存在不确定性。联合使用铁螯合剂总体安全有效，但需要注意观察药物反应。锌制剂、输注新鲜冰冻血浆等治疗手段可以改善患者神经系统症状^[46]，但由于证据有限或效益/成本不高等因素难以推广。铁调素和CP替代疗法处于实验研究中，尚未应用于临床。

6 总结

ACP在中国极为罕见，预后的关键在于早期诊断及治疗，充分利用发现贫血到出现神经系统症状的时间窗。当临床医师遇到轻度贫血、铁蛋白水平明显升高，或者“神经系统症状、糖尿病、视网膜病”三联征时，需要考虑到该病的可能。该病的治疗手段有限，研究多针对神经系统症状进行，对于血糖及视网膜功能的治疗效果研究尚不清楚。CP替代疗法已显示出对神经系统症状的益处，是治疗的研究探索方向之一。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.05.009

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