高血压是心脑血管疾病相关死亡的重要危险因素。尽管临床管理严格，但部分成人高血压患者血压仍未达标，其中，难治性高血压患者靶器官损害风险增加、预后差，需要更加重视。近日，2024长安国际心血管病论坛（CIC2024）在西安曲江国际会议中心盛大召开。来自华西医院的陈晓平教授《难治性高血压药物与介入治疗进展》。本文梳理重点内容，以分享各位同道。

难治性高血压的定义

在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物(包括利尿剂)后，血压仍在目标水平之上，或最少需要4种药物才能使血压达标称为难治性高血压。美国预防、控制、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告(JNC7)定义：当使用包括1种利尿剂在内的合理3种降压药物治疗，且所有药物已达到最大剂量，但血压仍未控制在140／90mmHg(糖尿病和肾病患者为130／80mmHg，1mmHg=0.133kPa)以下者，称为难治性高血压。2008年美国心脏学会认为：同时使用3种不同作用机制降压药物，血压仍在目标水平以上，需要4种或以上降压药物才能使血压达标者为难治性高血压。

2023年ESH指南强调需要从以下四个方面排除假性难治性高血压：

(i)证明ABPM升高(排除具有白大褂效应)；

(ii)排除不准确血压测量导致血压升高的原因，特别是在老年患者或晚期CKD患者中(肱动脉钙化相关的假性血压升高)；

(iii)排除继发性高血压；

(iv)排除药物依从性差。

难治性高血压患者的药物依从性

一项Meta分析纳入24顶观察性研究旨在评估表观难治性高血压患者的药物依从性。用药依从性是通过病例记录评估/医生访谈、自我报告量表、物理测试(尿/血)、药物持有率(MPR)、电子监测器[用药事件监测系统(MEMS)]、直接观察治疗(DOT)或组合测量(如自我报告量表和物理测试)等来判断的。结果显示，纳入的24项研究不依从率从3.3至86.1%不等，不依从率差异是由于依从性评估方法不同导致的。总体来看，不依从率为31.2%。

难治性高血压增加患者心血管事件风险

一项研究共纳入5839名高血压患者，根据患者血压控制情况分为真性难治、假性难治、非难治未控制、血压控制4组。经平均4.5年随访，发现真性难治性组主要CVD事件累积风险显著高于非难治两组。

其中，与血压控制组比，真性难治组CVD事件(HR=1.66.95%CI 1.12-2.48，P=0.012)及心衰(HR=2.24,95%CI 1.17-4.30，P=0.015)风险显著上升。

难治性高血压的病理生理机制

难治性高血压发病机制复杂，并非单一机制。多种机制(水钠猪留，RAAS激活，交感激活，血管重塑及动脉硬化)共同参与难治性高血压的发生和发展。

难治性高血压的基本病因为高盐摄入、肥胖、颈动脉圧力反射功能减退。难治性高血压病理生理学机制包括：

①交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性増强及持续存在：

• 胰岛素抵抗、脂肪细胞因子、内皮细胞功能障碍、间歇性低氧血症、体内容量负荷过高、醛固酮等作用于中枢神经系统以及动脉化学感受器和压力感受器的功能失调。

②肾脏局部交感神经过度激活：

• 肾脏交感传入神经：强化中枢交感神经活性；
• 肾脏交感传出神经：肾脏及全身RAAS进一步活化。

难治性高血压第四种降压药物选择

难治性高血压降压治疗的第四种药物——螺内酯

多部指南共识均推荐螺内酯作为难治性高血压治疗的第四种药物。PATHWVAY-2是一顶双盲、安慰剂对照、交叉设计研究，纳入了接受三联降压治疗(ACEI/ARB+CCB+D)，eGFR>45 mL/min/1.73㎡，血钾正常的335例难治性高血压患者，分析螺内酯与安慰剂、比索洛尔和多沙唑嗪对难治性高血压血压控制的疗效对比。

结果显示，螺内酯组的家庭血压SBP较安慰剂组(-8.70mmmHg,95%CI -9.72 to-7.69)，多沙唑嗪组(-4.03mmHg,95%CI -5.04to-3.02)，及比索洛尔组(-4.48mmHg,95%CI -5.50 to-3.46)均显著降低。

难治性高血压降压治疗的第四种药物——其他MRA

非甾体MRA对醛固酮受体具有高选择性、高亲和力的特点。对雄激素、糖皮质激素、孕酮和雌激素受体的亲和力较低，可明显减少不良事件发生率。非奈利酮已在我国上市，获批用于2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的心肾保护。非奈利酮可有效降低CKD合并难治性高血压患者的SBP，较螺内酯在高钾血症方面的安全性更好。

此外，一项ESAX-HTN研究纳入了1001名原发性高血压患者，将患者随机分为依普利酮50mg组、艾沙利酮2.5mg组和5mg组。观察治疗12w后静坐SBP/DBP相对基线的变化。

结果显示，治疗12w后，2.5 mg 艾沙利酮组SBP/DBP较基线下降13.1/6.4mmHg，5 mg组相对基线下降16.5/8.1 mmHg，50 mg 依普利酮相对基线下降11.9/6.0 mmHg。不良事件发生率无组间差异。总之，艾沙利酮可安全、有效降压，已在日本获批高血压适应症。

难治性高血压降压治疗的第四种药物——阿米洛利

一项PATHWAY-2的一项于研究(开放标签)中共纳入了难治性高血压患者144名(平均eGFR 97.6mL/min/1·73m2),对比了10mg阿米洛利与25mg螺内酯的降压疗效。

治疗6w后，阿米洛利组平均诊室SBP较基线下降20.4mmHg(95%CI18·3-22-5)，螺内酯组平均诊室SBP较基线下降18.3 mmHg(95%CI16·2-20-5)。两组中均未出现严重不良事件。因此，阿米洛利作为难治性高血压患者的第四类降压药物，其降压效果与螺内酯相当，在患者不适用螺内酯时，可作为一种替代选择。

难治性高血压降压治疗的第四种药物——氯噻酮

CLICK研究纳入了平均服用3种以上药物但血压仍控制不佳的CKD4期患者(eGFR 15-29.9ml/min/1.73㎡)160人，按1:1随机分为安慰剂和氨噻酮(12.5~50mg)治疗组。治疗12w后，氯噻酮组诊室SBP较安慰剂组下降15.1mmHg(95%CI10.7~19.4)，但氯酮组的低钾血症、高血糖、头晕和高尿酸血症发生率均高于安慰剂组。

在eGFR<30ml/min/1.73 m2的患者，不能使用螺内酯时，可考虑使用氨噻酮作为第四类降压药，但需小剂量起始尤其是与袢利尿剂联用时，需谨慎使用。

2023 ESH指南高血压降压治疗的药物推荐

2023年ESH指南延续2018年指南建议，推荐A、B、C、D四大类药物作为药物降压治疗的基石。在有特定合并症的患者中也可使用ARNI、SGLT2i及非甾体类MRA等，在降压同时具有额外心血管保护作用的药物。

难治性高血压新药——Baxdrostat

Baxdrostat是近年研发的高选择性醛固酮合成酶抑制剂，其对醛固酮合成酶的抑制作用是对皮质醇合成抑制作用的100倍，通过抑制醛固酮的合成产生降压作用。由于醛固酮合酶与皮质醇合成酶的序列相似性高达93%，早期的醛固酮合酶抑制剂很难实现其选择性抑制，会同时影响皮质醇代谢。

一项BrigHTN研究(Ⅱ期临床)纳入了难治性高血压患者(已接受超过4周的三种及以上不同类型降压药物治疗且其中一种为利尿剂)248名，在原有药物基础上，随机接受安慰剂或Baxdrostat(0.5mg、1mg或2mg)治疗，每天1次，持续12周。结果显示，与基线相比，平均收缩压分别降低了9.4mmHg、12.1mmHg、17.5mmHg和20.3mmHg，降压效果呈现出剂量依赖性。

Baxdrostat各组均显示出持续的剂量依赖性的较基线降低的血醛固酮水平。在试验期间未发生死亡，及Baxdrostat引起的严重不良事件，也没有出现肾上腺皮质功能不全的情况。2例患者发生了与Baxdrostat相关的血押升高，但这些升高在停药和重新开始用药后没有复发。Baxdrostat良好的降压效果，且不良事件风险较低。

难治性高血压新药——Aprocitentan

Aproitentan是一种双内皮素受体拮抗剂。内皮素受体(ER)主要分为ETA和ETB两种亚型，血管平滑肌细胞上同时存在ETA和ETB，而血管内皮细胞上仅有ETB。ET-1与ETA结合后产生强力持久的血管收缩反应，促进血管平滑肌细胞增生或肥大;ET-1激活ETB后促进血管舒张、部分抵消ETA的缩血管效应。

单纯阻断ETA可能导致ETB受体的过度激活，导致非选择性血管舒张、血管通透性增加、外周水肿加重等不良反应；因此，从药理机制上看，双重阻断ET受体(Aproitentan)安全性和疗效更佳。Aprocitentan是新型、有效目耐受性良好的治疗难治性高血压的方法，2024年美国FDA刚获批。

高血压新药——靶向肝AGT的RNA干扰治疗

IONIS-AGT-LRx是一种反义寡核苷酸（ASO），通过下调肝细胞中的AGT mRNA来降低血浆AGT水平。一项评估IONIS-AGT-LRx对接受2-3种药物后血压未受控制患者的影响的研究发现，与安慰剂相比，IONIS-AGT-LRx可显著且持续降低AGT水平；随着时间延长，IONIS-AGT-LRx可降低患者血压，且血压下降越来越明显；安全可耐受。

肾去交感神经术(RDN)治疗高血压——降压有效性

RDN作为一种微创高血压器械治疗技术，虽然临床研究时间较短，但在降压治疗方面已经展示出良好的有效性和安全性。对于已经进行了严格的生活方式干预及降压药物治疗后，血压仍未能良好控制的高血压患者，在排除继发性因素后，并且肾动脉解剖结构适合、没有禁忌证，RDN可以作为这些患者血压管理的一种非药物治疗的方法，提高血压控制率、降低心血管事件风险，使高血压患者受益。

5项随机假手术组对照研究表明，无论伴或不伴降压药物治疗，以及高血压的严重程度(轻中度患者至重度患者)，射频(Spyral导管)和超声(Paradise系统)RDN，均可有效降压。

RDN技术临床推广——华西RDN中心

华西医院心内科高血压中心自2018年5月在西南地区率先开展RDN技术以治疗药物难治性原发高血压。目前已完成 百心安 Iberis-HIN研究、魅丽纬叶 Nctrod HTN研究，信迈SMART研究(均已结题)，共纳入100余例高血压患者，结果显示RDN降压疗效良好，安全性好。

RDN治疗高血压——患者意愿

陈晓平教授团队在专业期刊Hypertensin Research 发表中国首个RDN患者意愿调查研究：

RDN治疗高血压——欧洲指南推荐

RDN为“药物难治性高血压”的一种治疗选择(包括联合降压药物治疗血压未控制以及药物不耐受)。

ESC和EAPCI RDN临床共识申明2023——RDN的患者选择:

• 排除继发性高血压，使用≥3种合适剂量的降压药(包括1种利尿剂)未控制的高血压且eGFR≥40m/min/1.73㎡；
• 长期服用降压药不耐受的患者；
• 心血管风险高危患者更倾向于RDN治疗(包括高血压介导的靶器官损伤、确诊的心血管并发症)；
• 由于目前缺乏证据，RDN不推荐用于肾移植人群或严重肾功能受损患者(KDIGO G4或GS)，以及肾动脉肌纤维发育不良、未治疗的继发高血压、单个功能或需要透析的患者。

RDN治疗高血压——国内指南推荐

《经皮肾去神经术(RDN)治疗高血压中国专家科学声明》：

不建议RDN应用于以下高血压患者：

（1）单侧或双侧肾动脉形状结构不适宜手术的 患者（肾动脉狭窄＞50%、肾动脉瘤、肾动脉畸形、 肾动脉纤维肌发育不良）；

（2）肾移植患者；

（3）eGFR＜45ml/（min·1.73 m2 ）；

（4）6个月内有心血管事件（稳定或不稳定型心绞痛、心肌梗死）、脑血管事件（脑卒中、脑血管意外、短暂性脑缺血发作）；

（5）年龄＜18岁；

（6）未治疗的严重的心脏瓣膜病。

 

总结

难治性性高血压的有效管理首先需要基于准确的血压测量，排除明显的白大衣效应，明确用药依从性，排除继发性因素，然后优化治疗。

难治性高血压患者的基本降压目标是<140/90mmHg，耐受良好的患者应降至<130/80mmHg；

难治性高血压患者在A+C+D基础上，第四种降压药物优先选择螺内酯，若患者出现副作用，可选择依普利酮、艾沙利酮等其他MRA、或阿米洛利；也可考虑使用BBs、α-1受体阻断剂、中枢性降压药物等；若患者合并肾功能不全( eGFR<30ml/min/1.73㎡),可考虑氨噻酮作为第四种药物进行降压治疗；

在有特定合并症的患者中，也可使用ARNI、SGLT2i及非奈利酮等，在降压同时，具有额外心血管保护作用的药物；

Baxdrostat、Aproitentan、Zilebesiran等新型降压药物有望在难治性高血压的治疗中发挥作用，但需积累更多的临床试验证据；

2023年ESH指南建议(Ⅱ类推荐/B级证据)，对于eGFR>40ml/min/1.73㎡的难治性高血压患者，RDN可作为额外的治疗选择。

多项指南强调控制难治性高血压需要综合干预，包括生活方式干预、提高依从性以及药物治疗等。

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