免疫豁免部位淋巴瘤

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)中有部分患者表现出强烈的好发于累及结外解剖区域，包括免疫豁免部位，如中枢神经系统 (CNS)、玻璃体和睾丸，且在复发时多仍位于免疫豁免部位，包括CNS，表明它们具有独特的遗传和/或微环境选择压力。最近的研究表明，原发性CNS DLBCL(PCNSL)、原发性睾丸DLBCL(PTL) 和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤 (PVRL) 具有相同的生物学和临床特征，因此WHO淋巴肿瘤分类第5 版提出了免疫豁免部位原发性大 B 细胞淋巴瘤 (IP-LBCL) 的总称。但需要注意，术语 IP-LBCL 仅适用于免疫功能正常宿主中出现的肿瘤，在遗传性或获得性免疫缺陷背景下出现于 CNS 或睾丸中的 DLBCL 具有不同的基础生物学，应单独分类。国际共识分类 (ICC) 系统也创建了“结外淋巴瘤 ABC 亚型”的总称来描述免疫豁免部位 DLBCL ，以及具有相似临床和生物学特征的其他淋巴瘤，包括血管内大 B 细胞淋巴瘤 (IVLBCL)、原发性皮肤DLBCL 腿型和原发性乳腺或肾上腺DLBCL。

《blood》近日发表综述，描述了 IP-LBCL 的生物学和临床特征，并强调了诊断、分期和治疗中的特殊考虑因素。考虑到 IVLBCL 与 IP-LBCL 的强烈生物学重叠及其局限于血管内微环境（也可能代表免疫豁免部位），还纳入了IVLBCL。还讨论了 IP-LBCL 的潜在治疗，包括对 BTK抑制剂、免疫调节剂和免疫治疗的敏感性。

IP-LBCL的诊断和分期

IP-LBCL 包括具有重叠临床特征但具有重要差异的不常见或罕见淋巴瘤（表1）。一个最重要而统一的临床特征在于，它们在诊断时仅限于结外解剖部位，并且在复发时也经常仍位于结外部位。此外，这些病变或发生于 CNS 内，或较易发生CNS 进展，可能发生于治疗后多年。“免疫豁免”是指解剖学豁免部位，如脑、脑脊液、眼睛和睾丸，研究证明组织异基因移植到这些部位不太可能发生移植物排斥。因此可以假设，这些免疫豁免部位内的肿瘤细胞对 T 细胞和NK细胞的抗肿瘤免疫反应不太敏感。

鉴于 IP-LBCL 独特的临床特征，其诊断和分期不同于基于结节性淋巴瘤，需要特别考虑（表2）。

原发性CNS DLBCL

PCNSL 是一种罕见的侵袭性 B 细胞淋巴瘤，诊断时局限于脑、脊柱、脑脊液 (CSF) 或眼睛。约占新诊断恶性脑肿瘤的4%，男性略多。PCNSL的发病率在免疫功能正常人群中不断上升，尤其是在70岁以上人群中。需要注意的是，在HIV和实体器官移植后等免疫缺陷背景下出现的 CNS 淋巴瘤通常与 EB 病毒相关，具有不同的基因图谱，并认为是单独疾病。其临床表现可能为局灶性神经功能缺损的急性发作或更隐匿的、数周内发生的细微认知或行为变化。自然史具有高度侵袭性，神经系统症状通常进展迅速。>90%的 PCNSL 累及脑实质，大多数病灶位于幕上，30-40%的病例显示多发性脑病灶。15～25%的病例并发累及CSF或眼睛，但孤立性软脑膜受累少见。复发时 PCNSL 可能累及 CNS 以外的解剖部位。

脑实质病变的立体定向穿刺活检是首选诊断手段，不建议手术切除。强烈建议活检前不要使用皮质类固醇经验性治疗，因为可能导致病灶消失，造成诊断淋巴瘤的样本量不够。所有患者均应使用流式细胞术（首选）和细胞学检查评价CSF，除非因颅内压升高而有禁忌。在活检有困难时，使用流式细胞术或细胞学确认CSF 中肿瘤细胞也可以进行诊断。CSF中的 MYD88 突变和免疫球蛋白基因重排检测也可视为辅助诊断。几乎所有患者的 CSF 中均可检测到循环肿瘤DNA(ctDNA)，可作为诊断和/或预后的有用生物标志物。ctDNA也可在大多数患者的血浆中检测到，可能具有预后价值，包括通过确定诊断时的高危人群和作为可监测治疗反应的无创生物标志物。

使用钆脑部MRI扫描对于肿瘤表征至关重要，有局部症状的患者可以考虑脊柱MRI。PCNSL的分期侧重于排除系统性 DLBCL，氟脱氧葡萄糖FDG-PET是评估结外病灶最敏感的方法。所有患者均应进行散瞳眼科检查，男性应考虑进行睾丸超声检查。在常规使用 FDG-PET 扫描的情况下，骨髓穿刺活检的临床应用有限。

原发性玻璃体视网膜淋巴瘤

PVRL 是 PCNSL 的一种罕见亚型，肿瘤细胞局限于玻璃体或视网膜而无明显 CNS 受累。患者表现为亚急性发作的视物模糊、飞蚊症或视力下降，类似葡萄膜炎。PVRL常呈惰性病程，可能在症状发生后数年才诊断。与 PCNSL 相似，皮质类固醇经验性治疗可能一过性改善症状，但可能延迟确诊。PVRL的诊断可能具有挑战性，并依赖于来自玻璃体切除术标本的免疫细胞化学或流式细胞术的组合。玻璃体内白细胞介素 (IL)-10 和 IL-6 水平也可能有助于诊断。玻璃体中的 MYD88(L265P) 突变分析可能有助于诊断，但尚未广泛使用。来自玻璃体的 ctDNA 的二代测序panel也正在成为辅助诊断工具。

排除 CNS 病变是其关键步骤，最好使用脑部对比 MRI 和 CSF 流式细胞术进行。高达80%的 PVRL 患者最终将进展至CNS，但全身扩散罕见。全身FDG-PET 扫描用于排除继发性累及眼内结构的全身性淋巴瘤；这并不常见，但原发性睾丸DLBCL（PTL）和原发性乳腺淋巴瘤除外，其可孤立性进展至眼部或伴随 CNS 复发。

原发性睾丸DLBCL

PTL 是一种不常见的淋巴瘤，但却是60岁以上男性中最常见的睾丸恶性肿瘤。典型表现为无痛性睾丸增大，高达40%的病例可同时存在阴囊积水。大多数病例局限于睾丸，但 PTL 也包括全身性扩散病例，通常局限于结外部位，包括CNS、皮肤、肺、软组织和对侧睾丸。首选诊断手段为睾丸切除术。FDG-PET扫描用于排除全身性疾病，双侧睾丸超声检查至关重要。大多数 PTL 病例在诊断时为局限性，高达10%累及对侧睾丸，约25%的病例累及全身。尽管分期较低，但 PTL 的临床病程具有侵袭性，并表现出持续的复发率。大多数复发累及结外部位，如对侧睾丸或CNS，可在治疗后多年发生，通常累及脑实质。因此所有 PTL 患者均应进行腰椎穿刺和 CSF 检查，并考虑进行脑部对比MRI 检查。PTL对 CNS 趋向性的生物学原因尚不清楚，但最近的一项研究表明，BCL6或 PDL1/2 重排的肿瘤与 CNS 复发风险较高相关。PTL的管理包括预防 CNS 复发，最近的一项前瞻性研究表明，包括鞘内和静脉给药在内的强化 CNS 预防是可行的，未观察到 CNS 复发。给予对侧睾丸照射以预防局部复发。

血管内大B细胞淋巴瘤

IVLBCL 是一种罕见的侵袭性结外DLBCL，其特征为肿瘤细胞主要在小血管腔内生长，不伴有淋巴结肿大，但肿瘤细胞也可能位于血管外。诊断具有挑战性，通常会延迟，因为影像学扫描无法发现，需要对受累器官进行活检。常见症状为非特异性，包括全身疲乏、厌食、体能状态快速恶化、体重减轻、盗汗、神经系统症状和不明原因发热 (FUO)。在 FUO 伴乳酸脱氢酶水平升高、体能状态较差和不明原因血细胞减少的情况下，随机皮肤活检可诊断IVLBCL，并可避免不可接受的长期治疗延迟。IVLBCL的自然史极具侵袭性，未经治疗下通常可导致进行性神经功能损害。孤立性皮肤病例似乎预后较好，可能是由于早期诊断和治疗干预。噬血细胞综合征相关变异已有报道，更常累及骨髓，常伴有发热和肝脾肿大。传统分期不可靠，IVLBCL在诊断时应考虑播散性。建议进行骨髓活检、脑对比 MRI 和腰椎穿刺 CSF 检查。在 IVLBCL 中循环肿瘤 DNA 水平通常非常高，可能成为研究肿瘤遗传学和监测治疗反应的有效方法。

IP-LBCL的病理学特征

组织学上看，在常规H&E染色上IP-LBCL肿瘤并无特别（图）。CNS和睾丸病例的共同特征为使用 Hans 算法的 ABC 或non-GCB 特征。基因表达谱研究证实活化B 细胞衍生物。肿瘤细胞表达 B 细胞相关抗原，包括CD20、CD19和CD79a。多为为 MUM1/IRF4 阳性，但为 CD10 阴性。BCL6通常为阳性，BCL2表达差异较大。虽然 MYC 重排并非其特征，但 MYC 蛋白通常为阳性。免疫豁免部位DLBCL 的共同特征为MHC I类和 II 类分子表达缺失。与免疫应答失败一致，浸润的免疫细胞（包括 T 细胞）数量通常很少。

IVLBCL的表型较为异质性。尽管常为non-GCB（Hans），但CD5常为阳性，这一般并非CNS 或睾丸肿瘤的特征。关于玻璃体视网膜病变表型的数据较少。从玻璃体中回收的细胞通常明显变性，难以通过免疫组织化学或流式细胞术进行表征。

IP-LBCL与MCD DLBCL具有相同的分子学特征

尽管系统性 DLBCL 的组织学和临床异质性早已被重视，但直到最近，遗传学研究才有足够的效力将这些差异解析为不同的分子学亚型。基因表达研究首次证明，DLBCL由两种主要亚型组成，即生发中心 B 细胞（称为GCB DLBCL）或活化 B 细胞（称为ABC DLBCL）。ABC 亚型具有较高的NF-κB活性，且CHOP为基础治疗后总生存期较差。该基因表达分类系统（称为起源细胞[COO]）是一种非常稳健的分类，组织制备和基因表达谱平台具有高重现性。ABC患者的基因富集独特的基因组改变，包括MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A等；而 GCB 患者的EZH2、MEF2B、GNA13、BCL2、SGK1突变率较高。后续研究确定了每种亚型的独特生存机制，但没有一种比在ABC DLBCL（对BTK抑制很敏感）中发现的自身抗原驱动的慢性活性BCR信号传导更具有临床意义。因此，自第4版 WHO 分类修订以来，建议确定新诊断 DLBCL 的细胞起源，且该指南保留了较新的分类系统。IP-LBCL严重偏向于non-GCB 亚型，这是一种接近 ABC DLBCL COO 分类的组织学方法。

最近，原发性DLBCL 的遗传学研究发现8种以上 DLBCL 分子学亚型。尽管它们使用了不同的测序方法和统计方法，但对于特定基因亚型，三个模型中的每个都包含高度重叠的分子学特征；值得注意的是，MYD88(L265P) 和 CD79BITAM 突变是 MCD/C5/MYD88 亚型的标志性特征。其他 MCD 特征也常见于IP-LBCL，包括 CDKN2A 和 HLA I 类基因突变和纯合子缺失、靶向BTG1、BTG2、KLHL14和 PIM1 的体细胞超突变、BCL2获得和扩增以及 TBL1XR1 错义突变。MCD亚型具有30多种遗传特征（突变、易位和 DNA 拷贝数改变），尽管尚未确定每种特征的功能影响，但 MCD DLBCL 的突变基因列表中代表着癌症的许多标志，包括抵抗细胞死亡 (BCL2)、逃避生长抑制因子 (CDK2NA)、表型可塑性（IRF4、PRDM1、SPIB和TBL1XR1）和免疫逃避（HLA-A、HLA-B、HLA-C、TAP1、CD58和PDCD1LG2/CD274）。

鉴于 PD-L1/PD-L2 高表达和免疫检查点阻断疗法在霍奇金淋巴瘤中的成功，此外在一个亚组 MCD 和 IP-LBCL 病例中观察到包含 PD-L1/PD-L2 位点的染色体 9p24 扩增，需要对 IP-LBCL 检查点阻断进行简要讨论。总体而言，ABC DLBCL中的 PD-L1 染色高于GCB DLBCL，EBV+ DLBCL高于EBV- DLBCL，但总体频率仍 <20%。在 PCNSL 和 PTL 中，近50%的病例存在位点基因改变，PD-L1+ PCNSL和 PTL 复发病例的早期病例报告显示对 PD1 阻断的高应答率。但后续研究未发现PD-L1/PD-L2的高频率，且前瞻性临床研究结果令人失望。

与之相反，BTK 抑制剂治疗IP-LBCL中常见的其他基因组改变在临床上是可行的，即同时发生 MYD88(L265P) 和 CD79B ITAM 突变。乍一看似乎矛盾，因为MYD88是一种先天性免疫信号接头蛋白，可促进下游NF-κB、IRF和 MAPK 信号转导的激活，而 CD79B 是含免疫球蛋白的 BCR 信号感受态组分中两种之一。因此可以预测，BTK 抑制剂在同时携带 MYD88(L265P) 和 CD79B 突变的 DLBCL 患者中的疗效低于单独携带 CD79B 突变的患者，原因在于激活了驱动 NF-κB 的代偿性通路。然而事实上，双突变对 BTK 抑制剂最敏感，通常MCD 患者对BTK 抑制剂联用化疗的获益最大。

这一明显的临床矛盾通过发现“My-T-BCR”超复合物得到解释，该超复合物因 MYD88(L265P) 与 TLR9 和 BCR 共定位而得名。My-T-BCR是 NF-κB 活化的位点，对 BTK 抑制极其敏感（可能由于 BTK 抑制剂对突变型 MYD88 的自噬降解）。在 ABC 和 PCNSL 中发现了 My-T-BCR 复合物，其存在与 BTK 抑制的临床反应相关。因此，BCR和 MYD88 并非 MCD DLBCL 中能够激活 NF-kB 的独立通路，而是形成介导致癌信号传导的多蛋白超复合物所需的两种蛋白。

其他经常突变的 MCD 基因可能进一步促进该信号模式。例如，KLHL14是 Cullin-RING E3 连接酶复合物的一个含 kelch 样 BTB 的亚基。KLHL14位于 ER 的细胞质面，与CD79A、CD79B和 IgM 相互作用。KLHL14的错义和无义突变与 MCD DLBCL 相关，但仅发现错义突变损害 MCD DLBCL 细胞系的生长，并在异位表达时降低 BCR 表达。相反，用 CRISPR 介导的 KLHL14 敲除模拟 KLHL14 无义突变导致表面 BCR 水平更高，My-T-BCR相互作用增加，并且与用伊布替尼处理的 MCD DLBCL 细胞系相比具有相对生长优势。综上所述，这些结果提示 KLHL14 参与BCR 表达的关键质量控制机制，并突出My-T-BCR 信号转导对 MCD 样淋巴瘤的核心作用。

IP-LBCL的治疗

与预防 CNS 进展/复发的策略相比，累及 CNS 时 IP-LBCL 患者的治疗存在显著差异，本文仅强调 IP-LBCL 特定临床管理的重要方面，并强调正在 PCNSL 和PVRL（典型 MCD/C5/MYD88 肿瘤）中研究的靶向药物，因为这些治疗可能最终对所有 IP-LBCL有效（表3）。

原发性CNS DLBCL的治疗

PCNSL 的治疗与系统性 DLBCL 的治疗明显不同，因为以蒽环类药物为基础的标准化疗方案无法可靠地穿过血脑屏障，预后更差，而大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 化疗方案构成治疗的基石。标准诱导方案的完全缓解率仅约为50%，因此大多数患者需要接受缓解后巩固治疗。适合剂量强化治疗的年轻患者通常采用大剂量化疗联合自体干细胞移植 (ASCT)。在140例60岁以下患者中进行的一项随机 II 期研究显示，以塞替派为基础的预处理后进行 ASCT 可使8年 PFS 达到67%，是一种优于全脑放疗的巩固策略。老年患者和不适合剂量强化治疗的患者的预后要差得多，因为很少有替代疗法能可靠地穿透血脑屏障。此外，由于晚期复发很常见，因此可能无法从临床试验中获得实际的治愈率。几乎没有有效的挽救治疗，化疗难治性疾病患者的预后也很差。

原发性玻璃体视网膜淋巴瘤的治疗

PVRL 具有惰性病程，诊断时通常不适合全身治疗。临床管理包括可预防进行性视力丧失的局部治疗，但无法预防 CNS 复发。治疗方案主要来源于小的回顾性研究，导致实践模式具有显著差异。在单侧受累的情况下，局部治疗包括玻璃体内注射甲氨蝶呤或利妥昔单抗。局部治疗还包括放疗，但有诱发视网膜病变的风险，且无法预防 CNS 复发。双侧受累需考虑更强化的治疗，如HD-MTX，但获益尚不清楚。玻璃体内注射 MTX 后多使用 HD-MTX 预防 CNS 复发，但预防 CNS 进展的获益仍未得到证实。尚缺乏前瞻性研究来检测新型靶向药物和免疫治疗的作用。

原发性睾丸DLBCL的治疗

PTL 的局部治疗需要睾丸切除术，但并非最终治疗，并且由于全身复发风险较高，即使分期较低也适用全身治疗。应给予 DLBCL标准化疗方案，如R-CHOP，蒽环类药物化疗具有获益。PTL的治疗应包括预防 CNS 复发的措施。

PTL 治疗失败的常见来源与 CNS 复发风险相关，发生率为15-30%。前瞻性研究包括鞘内 (IT) 甲氨蝶呤作为 CNS 预防，CNS 进展率仅为6%。其他研究使用 HD-MTX 作为 CNS 预防，可能是部分患者的合适选择。最近的一项前瞻性研究表明，强化 CNS 预防（包括鞘内和静脉方法）是可行的，并且未观察到 CNS 复发。高达10%的病例累及对侧睾丸，应及时使用睾丸放疗。回顾性研究表明，对侧阴囊放疗可有效降低局部复发风险，建议采用该策略；但性腺功能减退是其风险，应考虑睾酮替代治疗。

血管内大B细胞淋巴瘤的治疗

鉴于 IVLBCL 准确分期具有困难，所有病例均应视为播散性疾病。以蒽环类药物为基础的化疗方案是主要的治疗方案，应特别关注 CNS 受累和进展的风险。与 IP-LBCL 一样，IVLBCL中 CNS 进展的风险较高，需要考虑将 CNS 预防作为一线治疗的一部分。一项前瞻性 II 期研究纳入38例未累及 CNS 的 IVLBCL 患者，评估了R-CHOP （14天/次）联合 IT 化疗交替使用利妥昔单抗+HD-MTX作为预防 CNS 疾病的强化策略，结果表明 CNS 预防可降低 IVLBCL 的 CNS 复发风险。

IP-LBCL的新型治疗方法

基本问题在于，对 IP-LBCL 基因特征的更好理解是否能转化为改善临床结局。已在 PCNSL 和 PVRL 中评估了多种合理的靶向药物和免疫治疗方法，并正在评估多种组合。

伊布替尼可干扰慢性活动性 BCR 信号传导，最初在携带 MYD88^L265P 和 CD79B 突变的复发性或难治性 DLBCL 肿瘤中表现出选择性活性。因此BTK确定为 PCNSL 的高度合理治疗靶点，因为该基因特征具有特征性。事实上，早期临床研究表明，伊布替尼单药治疗的缓解率非常高，但单药治疗后迅速产生耐药性，导致中位 PFS 仅3-5个月。为了克服获得性耐药问题，将伊布替尼添加至化疗（包括含利妥昔单抗的 HD-MTX 和含蒽环类药物的化疗方案）中。该策略的完全缓解率显著升高，目前多项临床试验正在评估伊布替尼以及二代 BTK 抑制剂（包括泽布替尼、阿可替尼、tirabrutinib和奥布替尼）的联合治疗方案。

了解 BTK 抑制剂在 IP-LBCL 各亚型中的潜在作用更加困难，因为 PTL 不常见，相关亚型（如IVLBCL）也不常见，并且多数被需要可测量疾病的研究排除。支持 BTK 抑制剂对 IP-LBCL 可能发挥作用的最令人信服的数据来自一项随机 III 期研究，其在non-GCB DLBCL 患者中比较R-CHOP+ 伊布替尼与R-CHOP +安慰剂作为一线治疗。该研究未达到其主要终点，在整个研究人群中未观察到伊布替尼治疗获益。有趣的是，60岁以下患者的 PFS 和 OS 均有所改善，随后的一项转化研究证明，基因亚型 MCD 和 N1 在接受伊布替尼+R-CHOP 治疗时的生存率为100%。

其他适用于 PCNSL 和 PVRL 的新型靶向药物为免疫调节剂来那度胺和泊马度胺。来那度胺和泊马度胺均已作为复发性或难治性 PCNSL 和 PVRL 的联合治疗进行了探索，显示出临床活性，并可能作为联合治疗的一部分改善结局，很多联合方案正在进行研究。

包括靶向 CD19 CAR-T 细胞疗法在内的新型免疫治疗方法对化疗难治性系统性 DLBCL 有效，并且已经在 PCNSL 中进行了探索。这些早期研究证明，效应 CAR-T 细胞可成功穿过血脑屏障，并且在 CNS 肿瘤中具有临床活性。128例接受 CAR-T 治疗的 CNS 淋巴瘤患者显示了可接受的安全性，并表明完全缓解率优于系统性DLBCL。靶向 PD-1 的免疫检查点抑制剂在 PCNSL 和 PTL 的回顾性研究中显示出早期前景，但前瞻性研究令人失望。

结论和未来方向

概括性术语 IP-LBCL 包括累及CNS、玻璃体和睾丸的 DLBCL，这些病例具有独特的临床特征，包括好发累及结外部位（包括CNS），并且通常为 MCD/C5/MYD88 基因亚型。其免疫豁免部位起源的意义尚不清楚，其他亚型似乎也与结外 ABC 淋巴瘤密切相关，尤其是IVLBCL。IP-LBCL是一组独特的肿瘤，认识到这一点就可以研究其治疗漏洞，而临床试验也可以在具体亚型中报告结果。

参考文献

Roschewski M, et al. Primary Large B-cell Lymphomas of Immune-Privileged Sites.Blood . 2024 Apr 18:blood.2023020911. doi: 10.1182/blood.2023020911.

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