原发性食道恶性黑色素瘤 （Primary malignant melanoma of the esophagus，PMME） 是一种极其罕见的癌症，于1906年鲍尔首次描述PMME^[1]，在所有恶性食管肿瘤中占0.1%-0.2%和所有黑色素瘤亚型中占<0.05%^[2,3]，估计发病率为0.0036例/百万/年^[4]。从首例病例报告到2021年，全球报告的大多数为个案报告，共报告了 300余例 PMME 病例。PMME是一种高度侵袭性的肿瘤，具有较差的预后，5年总生存率（OS）为<5%^[5]。

一、流行病学及起源

PMME占所有胃肠道黑色素瘤（GI）的5.6%，PPME病人诊断中位年龄为60.4岁，比食管鳞状细胞癌更年轻（71岁）。男性的PMME发病率明显高于女性，男女比例约为2：1^[6,7]。在大约90%的病例中，PMME起源于食管下至中段^[8]。自PPME首次报道，其来源备受争议^[4,9,10]，直至内镜检查直视才真正证实黑色素瘤也可能起源于食管^[11]。食管通常不含成黑素细胞，因此食管黑素细胞的异常迁移可以解释PMME的发生^[12]。

二、临床表现与诊断难点

PMME临床表现为吞咽困难、非特异性胸骨后疼痛、胃酸反流等胃肠道症状，与食管鳞状细胞癌相似^[6,8]。大约25-30%的PMMEs伴有“黑素细胞增多症”，其特征是食管鳞状上皮基底层中富含色素的黑素细胞数量增加，而食管黏膜中黑色素数量增加^[13]。PMME肿瘤部分被正常黏膜覆盖，很少有溃疡。大约10-25%的PMME因黑色素的数量显示不同的颜色，包括紫色，棕色和白色；在“无黑色素瘤”的病例中没有黑色素沉着。尽管进行了活检，但由于缺乏黑色素颗粒，仍有20-50%的患者被误诊为低分化癌^[12-14]。

三、分子分型

基因检测发现在皮肤黑色素瘤中经常观察到NRAS和BRAF突变^[15,16]。然而，PMME属于粘膜型黑色素瘤，具有与皮肤黑色素瘤不同的遗传改变。在PMME中只有少数BRAF突变^[17]。相反，PMME中NRAS和KIT突变的发生率高于皮肤黑色素瘤^[18]。基于对13例PMME样本DNA和RNA杂交捕获的NGS分析显示，NF1是最常见的突变基因（30%）。PMME中检测到的其他突变包括SF3B1（20%）， KRAS （10%），BRCA2 （10%）， KIT（10%）和TP53（10%）^[19]。

我国研究者通过基因组测序分析显示^[20]，PMME的基因组畸变在经典的癌症驱动基因中占主导地位，大约一半的PMME病例存在BRAF、N/KRAS和NF1突变。相比之下，大多数非食管粘膜黑色素瘤（non-esophageal mucosal melanoma ,NEMM）病例为三重野生型。转录组分析显示，与NEMM相比，PMME表现出更显著的增殖和炎症特征，抗原呈递和分化相关基因表达较高，免疫抑制特征较低，抑制性免疫检查点和去分化相关基因表达较低。多重免疫组化分析也显示PMME中的CD8+T细胞浸润高于NEMM。同时发现，PMME（n=28）对抗PD-1治疗的反应优于NEMM（n=64），客观缓解率[33.3%（95% CI 14.3%至52.3%）和6.6%（95% CI 0.2%至12.9%）]和疾病控制率[74.1%（95% CI 56.4%至91.7%）]和37.7%（95% CI 25.2%至50.2%）。

四、治疗进展

疾病分期  既往没有标准的TNM分期系统。尽管发现食管癌AJCC分期的PMME初始TNM分期与RFS和OS均显著相关，可能表明该分期系统可以准确区分PMME患者的预后，但是需要进一步的更大规模的研究来确定PMME的标准分期系统。因此，建立适用于不同原发部位黏膜黑色素瘤的标准化分期系统迫在眉睫。近期我国研究者^[21]基于1814例病历证据的粘膜黑色素瘤分期系统，建议粘膜黑色素瘤的分期系统：(1) I期：T1N0M0；(2) II期：T2-4N0M0 ；(3) IIIA期：T1-4N1M0，IIIB期：T1-4N2M0 ；(4) IV期：TanyNanyM1。该分期系统为全球首个针对于不同原发部位黏膜黑色素瘤的分期系统，未来将有助于规范化黏膜黑色素瘤分期，为临床诊治和转化研究提供基础。

手术  传统上，手术是延长PMME患者生存期的唯一选择，食管全切除术或次全切除术提供了更有利的生存结果。我国研究者^[6]报道北京肿瘤医院单中心数据：59例（77.6%）患者接受了食管次全切除术或食管胃造口术加上系统纵隔或腹部淋巴结清扫术。不进行手术的原因如下：2例患者的病情极差，1例患者的T4肿瘤无法切除，14例患者有远处转移。另有全国多中心数据统计^[22]：共纳入接受手术治疗70例PMME患者；其中41例（58.6％）接受了Sweet手术，17例（24.3％）进行了McKeown手术，9例（12.9％）进行了Ivor Lewis手术，3例（4.3％）进行了经腹食管切除术，中位随访时间为22.3个月，中位总生存期（OS）为13.5个月；1年和3年OS分别为53.1%和19.0%。多变量Cox回归分析发现：性别，淋巴结转移，淋巴结清扫范围和术后治疗是预后的独立因素。多项研究发现，患者即使处于肿瘤早期阶段也会发生淋巴结转移，并且淋巴结是术后复发和转移的最常见部位。因此，在PMME的手术治疗中应强调淋巴结清扫。 

辅助治疗  PMME患者术后5年生存率在4%-37%之间^[7,18,23]。早期发现的病例数量不断增加，有助于改善预后^[24]。在CheckMate-238与CheckMate-915这两项研究都包括了少量的粘膜黑色素瘤患者（84-86例）。CheckMate-238中，免疫检查点抑制剂作为IIIB-D期或IV期黑色素瘤的辅助治疗时，其无复发生存期明显长于安慰剂^[25,26]。CheckMate-915比较了纳武利尤单抗联合伊匹单抗与纳武利尤单抗单独作为IIIB-D期或IV期黑色素瘤的辅助治疗，但未能显示联合治疗的任何优势^[27]。

我国研究者^[6]发现，37例（62.7%）患者接受了手术后辅助治疗；观察组22例患者的RFS仅较短2个月（P = 0.001）；辅助化疗患者的RFS时间为6个月，复发的风险明显低于对照组队列（HR 0.56；P = 0.006）。另有辅助研究纳^[28]入12例食管黑色素瘤，其中 2例Ki67<30%，10例Ki67≥30%，结果显示对于Ki67低表达(<30%)的患者，替莫唑胺（TMZ）辅助化疗与大剂量干扰素a2b （HDI）对RFS的影响无显著性差异（33.9 vs 22.7月，P = 0.329）。然而，对于Ki67高表达（≥30%）的患者，以辅助化疗与HDI相比，化疗获得了良好的RFS（18.0比6.7个月），MSS倾向于改善（41.4比25.1个月，P = 0.067）。然而，由于ICI对PMME的标准治疗和疗效尚不清楚，需要进行更大规模的PMME患者队列的随机对照试验。

晚期治疗  免疫治疗相关临床试验数据纳入粘膜型黑色素瘤数据有限。对CheckMate- 067和CheckMate-069试验中35例使用纳武利尤单抗加伊匹单抗治疗的粘膜黑色素瘤患者的数据汇总分析表明，联合治疗在临床疗效方面优于单独使用纳武利尤单抗，尽管这一发现的统计学意义没有报道^[29,30]。研究发现，在黏膜黑色素瘤中，添加PD-1抑制剂单药治疗并没有带来额外的疗效获益。

既往研究中，PD-1检查点抑制剂显示了对PMME的活性。初步结果显示，反应率为75%，中位反应持续时间为11.4个月。此外，多变量生存分析显示，全身治疗与显著的OS获益相关。先前的研究已经得出结论，PD-1检查点抑制剂单药治疗在黏膜黑色素瘤患者中获得了不理想的临床结果，特别是内脏转移患者（ORR 17.6%）。然而，粘膜黑色素瘤的PMME亚型具有显著的高应答率。

我国研究者提出^[31]阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗粘膜黑色素瘤改写国际指南，143 例惠者 ORR 24.5%（95% CI，17.3-31.6），包括2例CR，33例PR，DCR72.7%（95%CI，65.3-80.1），中位 DOR 9.2 月 （95% C1，7.2-11.2） ，中位 0S 11.1 月（95% CI,7.2-15.0）。该研究共纳入 18 例食管黑色素瘤病人，一线治疗 11 人，二线治疗7人，总体疗效: CR 0%，PR33.3% ；SD 55.5%；PD 11.2%。另有阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗 40 例不可切除或晚期黑色素瘤临床研究^[32]，ORR为45.0%（95%CI， 29.3% - 61.5% ；1例CR，17 例 PR），中位PFS为8.2个月（95% CI，2.7-9.6），中位PFS为8.2个月（95% CI，2.7-9.6））；6个月和12个月的PFS率分别为53.4% （95% CI，36.6%–67.6%）和28.1%（95% CI，14.2%–43.9%）。未达到中位OS（NR；95% CI，14.4-NR）。该研究显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期粘膜黑色素瘤具有良好的疗效和可控的安全性。

除了免疫治疗联合方案，我国研究者也进行化疗联合抗血管生成的研究^[33]，相较于单独化疗，贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇可显著延长患者PFS，降低54%的疾病进展风险（4.8 vs 3.0个月；HR 0.461，95%CI：0.306~0.695；P＜0.001），显著延长患者OS，降低59%的死亡风险（13.6 vs 9.0个月；HR 0.611，95%CI，0.407~0.917；P=0.017）。未来需要更多的基础研究，包括全基因组测序来确定粘膜黑色素瘤免疫治疗的机制和生物标志物。

总结  PMME在早期阶段潜在远处受累，故预后很差。手术一直是延长早期PMME患者生存期的唯一途径，对于局限性PMME，在开始治疗前准确获得浸润深度和淋巴结转移的诊断，并进行根治性手术，注重淋巴结清扫。在一些病例报告中，免疫治疗的出现，显著延长了转移性PPME患者的OS期。由于PMME的发生极其罕见，期待诊断指南或更有效治疗策略在不久的将来将得以验证。

主编评语

PMME 在早期阶段潜在远处受累，故预后很差。手术一直是延长早期PMME 患者生存期的唯一途径，对于局限性 PMME，在开始治疗前准确获得浸润深度和淋巴结转移的诊断，并进行根治性手术，注重淋巴结清扫。基础研究分期发现 PMME 免疫微环境抑制特征较低与其具有显著的高应答率一致。在一些病例报告中，免疫治疗的出现，显著延长了转移性 PPME 患者的 OS 期。更有新的免疫联合抗血管治疗、抗血管联合化疗方案显著延长惠者 PFS。由于 PMME的发生极其罕见，期待诊断指南或更有效治疗策略在不久的将来将得以验证。

参考文献：

1.Bauer, E.H. Ein Fall von primarem Melanom des Osopagus. Arb. Geb. Pathol. Anat. Inst. Tub. 1906, 5, 343–354.

2.Limongelli L, Cascardi E, Capodiferro S, Favia G, Corsalini M, Tempesta A, Maiorano E. Multifocal Amelanotic Melanoma of the Hard Palate: A Challenging Case. Diagnostics (Basel). 2020 Jun 22;10(6):424.

3.Ng YYR, Tan GHC, Quek RHH, Farid MBHR, Soo KC, Teo MCC. Clinical patterns and management of primary mucosal melanoma: a single centre experience. ANZ J Surg. 2018 Nov;88(11):1145-1150.

4.Blecker D, Abraham S, Furth EE, Kochman ML. Melanoma in the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol. 1999 Dec;94(12):3427-33.

5.Yoshinami Y, Nishimura E, Hosokai T, Yamamoto S, Matsuda S, Nomura M, Kawakubo H, Kato K, Kitagawa Y. Rare malignant neoplasm of the esophagus: current status and future perspectives. Jpn J Clin Oncol. 2024 Feb 7;54(2):111-120.

6.Wang X, Kong Y, Chi Z, Sheng X, Cui C, Mao L, Lian B, Tang B, Yan X, Si L, Guo J. Primary malignant melanoma of the esophagus: A retrospective analysis of clinical features, management, and survival of 76 patients. Thorac Cancer. 2019 Apr;10(4):950-956.

7.Sabanathan S, Eng J, Pradhan GN. Primary malignant melanoma of the esophagus. Am J Gastroenterol. 1989 Dec;84(12):1475-81.

8.Yamaguchi T, Shioaki Y, Koide K, Kurioka H, Nobutani K, Funatsu E, Kutsumi H, Fujimoto S, Hosokawa Y. [A case of primary malignant melanoma of the esophagus and analysis of 193 patients in Japan]. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2004 Oct;101(10):1087-94.

9.PUYO R, PORTMANN. Mélano-carcinome primitif de l'oesophage [Primary melanocarcinoma of the esophagus]. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord). 1950 Mar-Apr;71(3-4):178-83.

10.WAKEN JK, BULLOCK WK. Primary melanocarcinoma of the esophagus. Am J Clin Pathol. 1962 Oct;38:415-21. 

11.DE LA PAVA S, NIGOGOSYAN G, PICKREN JW, CABRERA A. Melanosis of the esophagus. Cancer. 1963 Jan;16:48-50.

12.Sanchez AA, Wu TT, Prieto VG, Rashid A, Hamilton SR, Wang H. Comparison of primary and metastatic malignant melanoma of the esophagus: clinicopathologic review of 10 cases. Arch Pathol Lab Med. 2008 Oct;132(10):1623-9.

13.Iwanuma Y, Tomita N, Amano T, Isayama F, Tsurumaru M, Hayashi T, Kajiyama Y. Current status of primary malignant melanoma of the esophagus: clinical features, pathology, management and prognosis. J Gastroenterol. 2012 Jan;47(1):21-8. 

14.Kuwabara S, Ebihara Y, Nakanishi Y, Asano T, Noji T, Kurashima Y, Murakami S, Nakamura T, Tsuchikawa T, Okamura K, Shichinohe T, Hirano S. Primary malignant melanoma of the esophagus treated with subtotal esophagectomy: a case report. BMC Surg. 2017 Dec 2;17(1):122. 

15.Langer R, Becker K, Feith M, Friess H, Höfler H, Keller G. Genetic aberrations in primary esophageal melanomas: molecular analysis of cKIT, PDGFR, KRAS, NRAS and BRAF in a series of 10 cases. Mod Pathol 2011;24:495–501.

16.Tuveson DA, Weber BL, Herlyn M. BRAF as a potential therapeutic target in melanoma and other malignancies. Cancer Cell 2003;4:95–8.

17.Lasota J, Kowalik A, Felisiak-Golabek A, et al. Primary malignant melanoma of esophagus: clinicopathologic characterization of 20 cases including molecular genetic profiling of 15 tumors. Mod Pathol2019;32:957–66.

18.Sekine S, Nakanishi Y, Ogawa R, Kouda S, Kanai Y. Esophageal melanomas harbor frequent NRAS mutations unlike melanomas of other mucosal sites. Virchows Arch. 2009 May;454(5):513-7.

19.Tsuyama S, Kohsaka S, Hayashi T, Suehara Y, Hashimoto T, Kajiyama Y, Tsurumaru M, Ueno T, Mano H, Yao T, Saito T. Comprehensive clinicopathological and molecular analysis of primary malignant melanoma of the oesophagus. Histopathology. 2021 Jan;78(2):240-251.

20.Dai J, Bai X, Gao X, Tang L, Chen Y, Sun L, Wei X, Li C, Qi Z, Kong Y, Cui C, Chi Z, Sheng X, Xu Z, Lian B, Li S, Yan X, Tang B, Zhou L, Wang X, Xia X, Guo J, Mao L, Si L. Molecular underpinnings of exceptional response in primary malignant melanoma of the esophagus to anti-PD-1 monotherapy. J Immunother Cancer. 2023 Jan;11(1):e005937. 

21.Cui C, Lian B, Zhang X, Wu D, Li K, Si L, Yang Y, Tian H, Zhou L, Chi Z, Sheng X, Kong Y, Mao L, Wang X, Bai X, Yan X, Li S, Dai J, Tang B, Wei X, Gershenwald JE, Balch CM, Guo J. An Evidence-Based Staging System for Mucosal Melanoma: A Proposal. Ann Surg Oncol. 2022 Aug;29(8):5221-5234. 

22.Dai L, Wang ZM, Xue ZQ, He M, Yuan Y, Shang XQ, Chen KN; Chinese Cooperative Primary Malignant Melanoma of the Esophagus Group (CCPMMEG). Results of surgical treatment for primary malignant melanoma of the esophagus: A multicenter retrospective study. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Mar 20:S0022-5223(20)30571-7

23.Chen H, Fu Q, Sun K. Characteristics and prognosis of primary malignant melanoma of the esophagus. Medicine (Baltimore) 2020;99:e20957.

24.Ishida H, Fujishima F, Onodera Y, et al. Esophageal carcinosarcoma with basaloid squamous cell carcinoma: a case report and review of the literature. Tohoku J Exp Med 2019;249:255–63.

25.Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant nivolumab versus Ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824–35.

26.Ascierto PA, Del Vecchio M,Mandalá M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB–C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21:1465–77.

27.Weber JS, Schadendorf D, Del Vecchio M, et al. Adjuvant therapy of nivolumab combined with ipilimumab versus nivolumab alone in patients with resected stage IIIB-D or stage IV melanoma (CheckMate 915). J Clin Oncol 2023;41:517–27.

28.Tang L, Wei X, Li C, Dai J, Bai X, Mao L, Chi Z, Cui C, Lian B, Tang B, Du Y, Wang X, Lai Y, Sheng X, Yan X, Li S, Zhou L, Kong Y, Li Z, Si L, Guo J. Proliferation Marker Ki67 as a Stratification Index of Adjuvant Chemotherapy for Resectable Mucosal Melanoma. Front Oncol. 2022 Jun 30;12:895672.

29.Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23–34.

30.   Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, et al. Efficacy and safety of Nivolumab alone or in combination with Ipilimumab in patients with mucosal melanoma: a pooled analysis. J Clin Oncol 2017;35: 226–35.

31.   Tang B, Mo J, Yan X, Duan R, Chi Z, Cui C, Si L, Kong Y, Mao L, Li S, Zhou L, Lian B, Wang X, Bai X, Xu H, Li C, Dai J, Guo J, Sheng X. Real-world efficacy and safety of axitinib in combination with anti-programmed cell death-1 antibody for advanced mucosal melanoma. Eur J Cancer. 2021 Oct;156:83-92.

32.   Mao L, Fang M, Chen Y, Wei X, Cao J, Lin J, Zhang P, Chen L, Cao X, Chen Y, Guo J, Si L. Atezolizumab plus Bevacizumab in Patients with Unresectable or Metastatic Mucosal Melanoma: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm Phase II Study. Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4642-4648. 

Yan X, Sheng X, Chi Z, Si L, Cui C, Kong Y, Tang B, Mao L, Wang X, Lian B, Li S, Bai X, Zhou L, Dai J, Yao H, Guo J. Randomized Phase II Study of Bevacizumab in Combination With Carboplatin Plus Paclitaxel in Patients With Previously Untreated Advanced Mucosal Melanoma. J Clin Oncol. 2021 Mar 10;39(8):881-889.

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