“妊娠早期补体水平可预测系统性红斑狼疮患者的疾病活动和不良妊娠结局：对532例妊娠患者的网络Meta分析”

Systemic Lupus Erythematosus

No.1 背景

补体水平已被提出作为系统性红斑狼疮(SLE)妊娠疾病活动性和产科风险的潜在生物标志物，但由于妊娠期间补体的生理波动，其可靠性受到质疑。因此，本网络Mate分析旨在评估狼疮孕妇补体水平波动的临床意义。

No.2 方法

邀请符合纳入标准的19项研究的通讯作者提供额外的数据，包括C3和C4水平【妊娠前、妊娠时、每三个月(T)和分娩后3个月】；数据在网络Mate分析中汇总。

No.3 结果

来自4项研究的532名狼疮妇女被纳入研究分析。在SLE女性中，C3和C4在妊娠期间逐渐升高，在T1时保持稳定，在T2时达到峰值，在T3时下降。既往狼疮性肾炎(LN)患者和怀孕期间经历过发作的患者在所有时间点的C3和C4的平均水平显著降低。在 LN 和妊娠期狼疮发作患者中观察到最低水平的补体，尤其是在 T1 期间。妊娠期间的SLE患者，特别是在 LN 患者中，T1 时C3和C4水平的降低和不增加都与妊娠期狼疮发作有关。妊娠期间有狼疮发作的母体和胎儿并发症发生率有统计学意义（60% vs 50.3%；p=0.03）。

No.4 结论

补体水平低，尤其是T1时补体水平低，与妊娠期更高频率的狼疮发作相关。C3 和/或 C4 水平的降低或小幅增加，即使在正常范围内，也可能预示着狼疮发作，尤其是在妊娠早期。

结果

图1 研究流程

1. C3和C4水平在SLE女性妊娠期间逐渐升高

4项研究共纳入532名SLE女性。68名女性(12.8%)被诊断为APS, 82名患者(15.4%)抗磷脂抗体(aPL)阳性，无明显的APS临床表现(称为“aPL携带者”)。如表1和图2A所示，妊娠期SLE患者的C3和C4水平逐渐升高。特别是C3和C4水平在T1期间保持稳定，在T2达到峰值，然后在T3期间下降。分娩后3个月，C3和C4的表现不同:PP期C3继续下降，而C4水平高于T3期。

表1 根据狼疮肾炎（LN）诊断结果或孕期疾病复发情况，在六个不同时间点的补体水平（以平均值±标度表示）。

2. 与没有妊娠期间狼疮发作的患者相比，妊娠期间有狼疮发作的患者补体水平明显降低。

170例(32%)患者在妊娠期间观察到狼疮发作。在妊娠期间出现急性发作的受试者中，C3和C4水平在所有时间点均较低(T1时C3为78.3±22.8 vs 100.5±20.7，p<0.001；T2时C3为94.2±13.4 vs 115.7±12.3，p<0.001；T3时C3为99±18.6 vs 111.4±16,p<0.001；PP时C3 92.4±15 vs 102.6±13.4，p< 0.001；表1和图2B)。在怀孕期间没有经历狼疮发作的患者中，补体水平在整个妊娠期间的生理增加相当明显。

图2 补体水平在6个时间点（受孕前、受孕时、孕期每个三个月和分娩后）的波动情况。

3. 与没有肾脏受累的患者相比，LN 患者表现出显着较低的补体水平

237 名女性 （44.5%） 被诊断出 LN。与无肾脏受累的患者相比，LN患者的补体水平显著降低（T1时的C3 84.6±32.2 vs 98.4±14.1，p<0.001；PP时的C3  93.4±12 vs 103.1±15.4，p<0.001；T1 时的C4 15±7.8 vs 16.3±2.8，p< 0.001；PP时的C4 16.2±4.3 vs 19.8±6.9，p<0.001，表1和图2C）。

4. 既往有 LN 和妊娠期狼疮发作的患者表现出最低的补体水平

在 73 名既往诊断为 LN 的女性中观察到怀孕期间的狼疮发作。在既往诊断为 LN 且在怀孕期间经历狼疮发作的患者中观察到 C3 和 C4 的补体水平最低。

5. 妊娠期T1时C3和C4水平的波动在预测疾病发作方面显示出最高的临床意义

在分析不同时间点之间补体水平的波动时，T1时记录的水平与受孕时记录的水平之间 C3 和 C4 的变化最具临床意义。事实上，T1时与受孕时C3和C4的差异值（定义为ΔC3T1–受孕和ΔC4T1–受孕与无肾脏受累的患者相比，LN患者显著降低（ΔC3 0.5±53 vs 16.6±34.3，p<0.001；ΔC4 1.5±9.1 vs 4.5±6.3，p<0.001）。

表 2. 根据狼疮性肾炎（LN）诊断或病情发作以及不同的 ΔC3 水平（怀孕头三个月-受孕时）得出的比值比（OR）。

6. 妊娠期T1时C3和C4水平的波动在预测 APO 方面表现出最高的临床意义

在妊娠期间发生狼疮发作的患者中，无论同时诊断为 LN（42.5% vs 28%；p=0.01），在未诊断为LN的患者中为34% vs 17.2%；p=0.01），<36周的早产或流产在既往诊断为APS的女性中更常见（39.7% vs 23%；p=0.003）。此外，诊断为 LN 且 aPL 阳性的患者更常见（30/4 vs 206/6；p=0.008）。

当将所有APO放在一起计算时，既往诊断为APS的患者的并发症发生率更高（88.2% vs 56%；p<0.0001）以及 LN（67.9% vs 53.9%；p<0.0001）和妊娠期狼疮发作的发生率（91.2% vs 45.6%；p<0.0001）。∆C3T1–受孕≤ 5mg/dL，无变化的∆C3T1–受孕两者都与较高的总体APO发生率相关（63.4% vs 45.6%；p=0.003 和 58.5% vs 72.8%；p=0.02）。

结论

这项网络Mate分析表明，受孕前和妊娠早期的C3和C4水平/波动可作为妊娠后期SLE活动和APO的预测因子。特别是，在妊娠的前13周，C3和C4水平不增加似乎是狼疮发作的强预测因子，尤其是在既往有 LN 的女性中。这些发现值得进一步验证，以确定补体作为生物标志物的作用，该生物标志物可以为怀孕或计划怀孕的SLE女性提供风险分层信息并指导个体化治疗决策。

参考文献

1、Radin,Massimo,et al."Complement levels during the first trimester predict disease flare and adverse pregnancy outcomes in systemic lupus erythematosus: A network meta-analysis on 532 pregnancies".Autoimmunity Reviews,vol.22,2023,pp.103467,https://doi.org/10.1016/j.autrev.2023.103467

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