近日，FDA批准奥希替尼联合含铂化疗用于携带EGFR 19del或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。这一批准得到了 3 期FLAURA 2研究（NCT04035486）的结果支持。在该研究中，奥希替尼联合化疗（n = 279）与奥希替尼单药（n = 278）相比，显著提高了该人群的无进展生存期，分别为 25.5 个月（95%CI，24.7-不可评估）和 16.7 个月（95% CI，14.1-21.3）（HR，0.62；95%CI，0.49-0.79；双侧P<.0001）。

获批依据

此次获批是基于FLAURA2临床研究（NCT04035486）的积极数据。研究共纳入了 557 名EGFR 19del或21号外显子L858R突变且既往未接受过系统性治疗的晚期非小细胞肺癌患者。患者按照 1:1 的比例随机分配接受奥希替尼联合含铂化疗或奥希替尼单药治疗。

研究设计

FLAURA2是一项全球III期、开放标签、随机研究，旨在评估奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗与奥希替尼单药作为携带EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。

入组患者应符合如下标准：年龄≥18岁（日本≥20岁），诊断为病理证实的非鳞状局部晚期/转移性NSCLC，携带ex19del/L858R突变；WHO PS 0-1，未接受过晚期NSCLC的系统性/EGFR-TKI治疗；稳定的中枢神经系统转移患者可以入组，且至少 2 周不需要类固醇治疗。

▲研究设计

符合条件的患者（N=557）以 1:1 的比例随机分配至奥希替尼联合化疗组（奥希替尼80 mg每日一次+培美曲塞500 mg/㎡+顺铂75 mg/㎡或卡铂AUC5，共 4 个周期，随后每 3 周接受奥希替尼80 mg QD+培美曲塞500 mg/㎡维持治疗）或奥希替尼单药治疗组（80 mg QD），直至出现疾病进展/达到停药标准；患者按种族（中国人/非中国亚洲人/非亚洲人）、EGFR突变检测方法（本地实验室/中心实验室）和WHO PS（0/1）分层。主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS。其它关键次要终点包括：OS、PFS2、客观缓解率（ORR）、健康相关生活质量（QoL）、CNS PFS和基于CTCAE v5版标准评估的安全性。

基线特征

患者基线特征非常平衡。在奥希替尼/铂类/培美曲塞组中，中位年龄为 61 岁（范围26-83岁），大多数患者为女性（62%）、华裔亚裔（25%）或非华裔亚裔（39%），体能状态为 1（62%）、从不吸烟（67%）、罹患腺癌（99%）、存在转移（95%）、出现胸外转移（53%）以及 42% 的患者患有CNS转移。EGFR突变为外显子 19 缺失（61%）和 L858R（38%）。基线中位肿瘤大小为 57 mm（范围，10-284）。

▲基线特征

相比FLAURA研究，入组FLAURA2研究患者的疾病负荷更重，纳入了更多基线合并脑转移、骨转移、肝转移和胸外转移的患者，且中位肿瘤直径也更长。

研究结果

截止 2023 年 4 月 3 日，在联合化疗组和单药组中，研究者评估的中位PFS分别为 25.5 个月和 16.7 个月（中位随访时间分别为 19.5 个月和 16.5 个月），HR为 0.62，95%CI：0.49-0.79，P＜0.0001，有显著的统计学差异，达到了主要研究终点。在联合化疗组和单药组中，BICR评估的中位PFS为 29.4 个月和 19.9 个月（中位随访时间分别为 19.4 个月和 14.6 个月），HR为0.62，95% CI：0.48-0.80，P=0.0002，也存在显著的统计学差异。

▲研究者评估的PFS

▲BICR评估的PFS

亚组分析结果显示，在所有亚组中具有一致的PFS获益。在基因突变亚组中，EGFR ex19del患者在两组中的中位PFS分别为 27.9 个月和 19.4 个月（HR = 0.60），L858R患者在两组中的中位PFS分别为 24.7 个月和 13.9 个月（HR = 0.63），联合治疗提高了L858R患者约 11 个月的中位PFS，获益程度接近ex19del亚组。

▲基于EGFR突变亚型的PFS

在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可提升脑转移患者的中位PFS约 11 个月（24.9 个月 vs 13.8 个月），降低疾病进展或死亡风险 53%（HR = 0.47）；在基线无脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到 27.6 个月（vs 21.0个月；HR = 0.75）。此外，在亚裔中国人群中，PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险 51%（HR = 0.49）。

▲研究者根据基线有无脑转移评估的PFS

在疗效应答方面，奥希替尼联合化疗组的客观缓解率（ORR）高达 83%，相比当前标准治疗（SoC）奥希替尼单药（76%）有明显提升，中位缓解持续时间（DoR）也表现优异。在数据截止时，PFS2和OS尚未成熟，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的PFS2分别为 30.6 个月 vs 27.8 个月（HR=0.70；P=0.0132），中位OS暂未达到（HR=0.90；P=0.5238）。

▲研究者评估的肿瘤缓解情况

▲中期分析时的PFS2和OS数据（均未成熟）

安全性

安全性数据显示，在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为 22.3 个月，培美曲塞的中位治疗周期为12个周期，76% 的患者完成了 4 个周期的含铂双药化疗；在奥希替尼单药组中，奥希替尼的中位治疗时间为 19.3 个月。奥希替尼联合化疗的安全性与既往一致，未发现新的安全信号。奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 97% vs 88%，绝大多数TRAE为轻/中度，奥希替尼联合化疗的安全性良好可管理。

▲常见不良事件（＞15%的患者中发生）

背 景

EGFR突变非小细胞肺癌

肺癌是全球第二大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 85%，55% 的患者在确诊时发生远端转移。其中，EGFR突变在全球 14%-38% NSCLC患者中检出。

靶向治疗的引入改善了EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗前景。与化疗相比，EGFR-TKI靶向治疗具有更高的缓解率、PFS和潜在的OS优势，并且第三代EGFR-TKI与上一代抑制剂相比展现出更优异的疗效。

奥希替尼

奥希替尼是第三代、不可逆、中枢神经系统活性的EGFR-TKI，可有效并选择性地抑制EGFR-TKI致敏性突变和EGFR T790M耐药突变。基于FLAURA III期研究中奥希替尼与对照EGFR-TKIs相比所显示的更好的PFS和OS，奥希替尼目前已是EGFR突变（EGFRm）晚期NSCLC的首选一线治疗药物。然而，肿瘤的异质性和产生机制复杂的治疗耐药性可导致疾病进展。来自第一代EGFR-TKI与化疗联合的研究数据显示两者具有协同效应；因此，奥希替尼联合化疗可能比奥希替尼单药治疗产生更好的PFS获益。

参考文献：

[1]FDA官网.

[2]FDA Approves Osimertinib Plus Chemo for EGFR-Mutated NSCLC.https://www.onclive.com/view/fda-approves-osimertinib-plus-chemo-for-egfr-mutated-nsclc

[3]2023WCLC会议摘要.

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