双极雄激素疗法(BAT)是一种治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的策略，通过周期性快速提高和降低患者血清睾酮水平，已有多个临床研究证明BAT具有良好耐受性且具有初步临床疗效，BAT的机制尚不完全清楚，可能通过多种机制发挥作用，如抑制细胞周期、诱导DNA损伤和抑制MYC表达，先前的研究发现，BAT与免疫检查点阻断剂联合使用可取得更好的临床效果，该研究旨在探索BAT与纳武利尤单抗联合用于mCRPC患者的安全性和疗效。

方法

该研究为多中心、单臂、II期临床试验，纳入18岁以上mCRPC患者，至少接受过1种新型雄激素受体靶向治疗和最多1种紫杉烷类化疗，患者接受BAT(每28天肌肉注射400mg睾酮)3个周期，随后加入纳武利尤单抗(每28天静脉注射480mg)。主要终点：确认的PSA50反应率。次要终点：客观反应率、无进展生存期、总生存期等。

人群和基线特征

该研究共入组45例患者，中位年龄69岁，范围51-86岁，86.7%为白人，8.9%为非裔美国人，2.2%为亚洲人，2.2%为西班牙裔。PSA：中位值57.6 ng/mL，范围5.4-457 ng/mL。Gleason评分：≤7分11例(24.4%)，8分8例(17.8%)，9分18例(40.0%)，10分5例(11.1%)。7例(15.6%)有内脏转移，1线治疗21例(46.7%)，2线及以上治疗24例(53.3%)，20例(44.4%)接受过紫杉烷类化疗，15例(33.3%)同时接受过2种新型AR靶向治疗和紫杉烷类化疗，大部分患者为Gleason评分9分以上(51.1%)。

研究结果

该研究确认的PSA50反应率为40.0% (N=18/45, 95% CI: 25.7-55.7%)，可测量病灶患者的客观反应率为23.8% (N=10/42, 95% CI: 12.1-39.5%)，中位无进展生存期为5.6个月(95% CI: 5.4-6.8个月)，中位总生存期为24.4个月(95% CI: 17.6-31.1个月)。

安全性分析

大多数不良事件(AE)为1-2级，严重不良事件(SAE)较少见，最常见的不良事件包括肌肉骨骼疼痛、恶心、水肿、低甲状腺功能、皮疹、脂酶升高、疲劳等，2级事件包括肌肉骨骼疼痛和下肢水肿，2级事件包括低甲状腺功能、皮疹、脂酶升高和疲劳，3级AE包括心肌病和心包炎，1例死亡，但与研究药物和疾病无关，总体来说，BAT与纳武利尤单抗联合治疗mCRPC具有良好的耐受性，不良反应可控，无严重不良事件。

结论

联合治疗取得了较好的PSA50反应率、客观反应率和总生存期，与单用BAT相比，纳武利尤单抗的加入可能改善了临床结局。初步证据表明，BAT可能通过改变肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答，为后续免疫检查点阻断剂的应用创造了条件，基于以上结果，有必要进行进一步的随机对照研究，以验证BAT与纳武利尤单抗联合治疗在mCRPC中的疗效和安全性。BAT与纳武利尤单抗联合治疗为mCRPC患者提供了一种新的治疗策略，尤其是对于那些已接受过多种治疗的晚期患者。

原始出处

Markowski, M.C., Taplin, ME., Aggarwal, R. et al. Bipolar androgen therapy plus nivolumab for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: the COMBAT phase II trial. Nat Commun 15, 14 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44514-2.

Tags： Nat. Commun：双极雄激素疗法加纳武利尤单抗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者：COMBAT Ⅱ期试验