老年原发CNS淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤 (Primary central nervous system lymphoma，PCNSL) 是一种局限于脑、脊柱、眼和（或）软脑膜的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其风险随年龄呈指数增加，发病率总体上一直在增加，很大程度上是由老年患者发病率的上升所激发。过去几十年中≥60岁患者的长期生存似乎没有显著改善，尤其是对于≥70岁的患者。PCNSL 治疗的基石包括大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 诱导治疗，剂量为3-8 g/m2，但HD-MTX对老年患者的耐受性可能具有挑战性，尤其是肾毒性问题。关于 PCNSL 治疗选择的大部分随机数据来自年轻患者的研究，而≥60岁患者的最佳治疗策略仍不明确。

 

近日《American Journal of Hematology》报告了一项多中心合作、大型回顾性研究，纳入近11年间在20家美国学术癌症中心治疗的539例≥60岁的新诊断 PCNSL 成人患者；作者研究了详细的临床和疾病相关特征，包括老年评估，并分析了治疗模式，以及这些因素与患者结局之间的关系，重点关注与生存期相关的关键临床预后因素。

研究结果

患者

 

与PFS 和 OS 的单变量相关性相关的基线疾病和临床特征见表1。诊断时的中位年龄为70岁，46%的患者年龄为60-69岁，43%的患者年龄为70-79岁，11%的患者年龄为≥80岁。41%的患者 ECOG PS 为0-1，45%的患者 ECOG PS 为2-4，13%的患者 ECOG PS 未知。60%的患者诊断时肌酐清除率可用，中位肌酐清除率为81 mL/min。95%的患者基线血红蛋白可用，所有受试者中8%有贫血（血红蛋白<10 g/dL）。40%的患者有低白蛋白血症（白蛋白<3.5 g/dL），8%的受试者诊断时白蛋白数据缺失。

 

 

 

13%的患者累及脑脊液（27%未知/未检测），10%眼部受累（19%未知/未检测）。50%的患者有一个以上的脑实质受累部位；66%的患者以脑受累为主，约4%以小脑受累为主，16%以深部结构（丘脑、基底节等）受累为主。95%的组织学为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，其余包括其他组织学混合，包括高级别 B 细胞淋巴瘤、未指明的低级别淋巴瘤、血管内 B 细胞淋巴瘤、母细胞样套细胞淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤。13%的病例起源细胞为生发中心 (GC)，41%为non-GC，46%为未知。46%的患者存在至少一种老年综合征；36%的患者在诊断时至少一种 ADL 受损；中位 CIRS-G 评分为6。

 

初始治疗

 

489例 (91%) 患者的主要治疗为化疗，而30例 (5%) 患者的主要治疗为放疗，其余5%的患者未经治疗或追求临终关怀而死亡。在接受化疗的489例患者中，413例 (84%) 接受利妥昔单抗作为治疗的一部分。489例患者中最常见的诱导方案是单药 HD-MTX 联合或不联合利妥昔单抗（35%的患者）、MPV（甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱）（32%）和MTR（甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔单抗）（21%），其他治疗方案包括甲氨蝶呤/阿糖胞苷 (3%)、利妥昔单抗单药 (3%)、替莫唑胺 (2%)、MATRIX（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、替莫唑胺和利妥昔单抗）(2%) 以及BR、R-CHOP、HyperCVAD/MA（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松/甲氨蝶呤、阿糖胞苷）和玻璃体腔化疗（均<1%）。眼部受累患者较少使用眼部靶向治疗：13例单纯眼部受累的患者中，1例患者接受眼内甲氨蝶呤联合全身治疗，4例患者接受双侧眼眶放疗作为主要治疗；在38例同时累及眼和脑实质的患者中，3例接受眼内甲氨蝶呤联合全身治疗，1例接受单纯眼内甲氨蝶呤治疗。

 

初始治疗缓解：54%为完全缓解 (CR)，16%为部分缓解 (PR)，5%为疾病稳定，15%为进展，10%为未知。每个方案的中位给药周期数如下：MATRIX中位4个周期，(R)MPV中位5个周期，甲氨蝶呤单药中位4个周期，MTR中位5个周期。在接受甲氨蝶呤作为诱导治疗一部分的患者中，甲氨蝶呤中位剂量为3500 mg/m2：接受 MPV 的患者的甲氨蝶呤平均初始剂量为3174 mg/m2；接受 MR 的患者为5229 mg/m2，接受 MTR 的患者为5054 mg/m2；MPV 组和 MR 组之间，以及 MPV 组和 MTR 组之间的甲氨蝶呤剂量差异显著（p<0.0001），但 MR 组和 MTR 组之间无显著差异（p=0.4684）。甲氨蝶呤的中位累积剂量：(R)MPV 治疗组为14000 mg/m2，甲氨蝶呤单药组为20000 mg/m2，MTR为18000 mg/m2。

 

112例患者 (21%) 因毒性停止治疗：其中28%的患者因肾毒性停止治疗，20%因感染停止治疗，5%因神经毒性停止治疗，4%因肝毒性停止治疗；其余停药病例因多种其他原因或未记录原因。56%的患者没有接受进一步的治疗，死于治疗并发症或进展性淋巴瘤，26%的患者继续接受其他化疗，13%的患者接受放疗，5%的患者没有接受进一步的治疗仍存活。治疗相关死亡率 (TRM) 为6.9%，其中46%死于感染，8%死于器官衰竭，5%死于白质脑病，3%死于颅内出血，38%的原因未记录/未知。

 

诱导后治疗

 

作者分析了初始治疗达到 CR 或 PR 的376例患者（整个队列的70%）的特征和诱导后治疗模式。这些患者的中位年龄为69岁，其中87例患者 (23%) 为PR，289例患者 (77%) 为CR。51例患者 (14%) 接受了自体干细胞移植，中位年龄为66岁，73%的 ASCT 患者 ECOG PS 为0-1；ASCT 时40例 (78%) 为CR、11例 (22%) 为PR。大多数患者接受了含塞替派的预处理：卡莫司汀/塞替派 (57%)、塞替派/白消安/环磷酰胺 (14%)、白消安/环磷酰胺 (8%)、白消安/环磷酰胺/依托泊苷 (2%)、白消安/塞替派 (2%)、环磷酰胺/全身照射 (2%)、塞替派/依托泊苷/阿糖胞苷/美法仑 (2%) 和未知 (13%)。3例患者 (6%) 死于移植相关并发症。

 

20例患者（中位年龄68岁）接受了巩固放疗，38例患者接受了阿糖胞苷巩固治疗，随后未接受ASCT。90例患者 (24%) 接受了诱导后维持治疗，中位年龄为72岁，最常见的维持治疗为替莫唑胺 (31%)、来那度胺 (23%) 和甲氨蝶呤 (17%)。值得注意的是，在接受替莫唑胺维持治疗的29例患者中，12例 (41%) 既往接受过 MTR 诱导治疗，11例 (38%) 接受过 MPV 诱导治疗。在维持治疗开始时，77例患者 (83%) 为CR，15例患者 (17%) 为PR。仅2例患者在 ASCT 后接受维持治疗。

 

复发/难治患者的治疗

 

共238例患者出现复发或原发难治性疾病。其中最常用的治疗方案为放疗（49例患者）、甲氨蝶呤单药治疗（45例患者）、替莫唑胺单药治疗（21例患者）、MTR（13例患者）和阿糖胞苷单药治疗（7例患者）。少数患者接受新药治疗，如伊布替尼和来那度胺各6例患者。接受放疗的复发/难治性淋巴瘤患者CR率为33%、PR率为14%；在接受甲氨蝶呤单药治疗的患者CR率为40%、PR率为13%；替莫唑胺单药治疗的 CR 率为19%；伊布替尼的 CR 率为50%。

 

生存

 

中位随访58个月，中位 PFS 为17个月（图1a），中位 OS 为43个月（图1b）。接受三种最常见诱导方案（甲氨蝶呤+/-利妥昔单抗、MPV和MTR）治疗的患者的 PFS 和 OS 分别见图 1c 和1d： MTR 的3年 PFS 和 OS 最高，分别为 55%和74%；MPV分别为 40%和47%，接受甲氨蝶呤未接受其他化疗为30%和47%。校正治疗前患者和疾病特征后，三个治疗组之间的生存期差异持续存在。控制治疗前预后因素后，初始治疗中未使用利妥昔单抗与 PFS（HR=1.71，p<0.0001）和OS（HR=1.75，p=0.0004）较差相关。

 

 

预后

 

在单变量分析中（表1和表2），年龄、肌酐清除率、血红蛋白水平、白蛋白、CIRS-G评分、存在老年综合征和 ADL 损害显著影响 PFS 和OS，LDH 升高显著影响OS，但不影响PFS。纳入治疗前特征的多变量分析发现诊断时年龄>60岁和 ECOG PS 较差与 PFS 较差相关（表3），而诊断时年年龄>60岁、低白蛋白血症、CIRS-G评分较高和 ECOG PS 较差是 OS 的负面影响因素（表3）。此外通过 Harrel C 分析了年龄的影响，发现 PFS 和 OS 的最佳年龄均为71岁，在控制 ECOG PS 的 PFS 多变量分析中，年龄>71岁的 HR 为1.72（P<0.0001）。

 

 

在 OS 的多变量分析中，控制白蛋白水平、CIRS-G评分和ECOG PS，年龄>71岁的 HR 为1.94（P<0.0001）。按年龄组分层的生存期见图2a/b：≥80岁患者的生存最差，而60-70岁患者的生存最好。此外总生存期随着 CIRS-G 评分的增加而恶化（图2c）。通过Harrel’s C分析 CIRS-G 评分对 OS 的影响，发现评分≤5与 OS 改善相关，HR为0.646（p=0.0007）（图2c）。与 PS 较好的患者相比，ECOG PS受损患者 (2-4) 的 PFS 和 OS 较差（图 2d 和2e）。

 

 

如图 3a 和 3b 所示，对初始治疗的反应强烈影响长期生存。诱导治疗后CR 的患者的3年PFS(57%) 和OS(74%) 最高，而进展的患者3年 OS 仅为10%。作者还分析了以 500 mg/m2 间隔增加初始甲氨蝶呤剂量对生存期的影响，在多变量分析中，增加甲氨蝶呤可改善PFS（HR=0.973，p=0.0365）但不影响OS（HR=0.999，p=0.6858）。此外甲氨蝶呤累积剂量每增加1 g，PFS（HR=0.979，p=0.0001）和OS (HR=0.975，p=0.0008) 均增加。

 

 

分析诱导后 CR 或 PR 的376例患者的预后因素：与 PFS 较差相关的多变量分析因素为高龄（HR=1.048，P=0.0046）、高Ki-67（HR=1.017，P=0.0157）和存在老年综合征（HR=1.72，P=0.0186）；高龄（HR=1.043，P=0.0105）、肌酐清除率受损（HR=1.009，P=0.0149）、CIRS-G评分增加（HR=1.054，P=0.0185）和较差ECOG PS（例如PS 1 vs 3；HR=1.96，P=0.0318）与 OS 较差相关。

 

接受 ASCT 的患者的3年 PFS 为72%，未接受 ASCT 的患者为47% (P=0.002)，3年 OS 分别为82%和65% (P=0.02)；校正上述预后因素后PFS的改善持续存在，但 OS 未持续存在（图 3c 和3d）。阿糖胞苷巩固治疗与 PFS 改善均无关（使用阿糖胞苷的3年 PFS 为60%，未使用阿糖胞苷的3年 PFS 为67%，校正的p=0.2665）（图3e），但阿糖胞苷与 OS 改善相关，即使校正了治疗前变量改善仍持续存在（图3f）。接受维持治疗的患者3年 PFS 为65%，未接受维持治疗45% (P=0.02)，3年 OS 分别为84% vs. 61% (P=0.0003），经治疗前预后因素校正后两者在多变量分析中仍具有显著性（分别见图 3g 和3 h）。

 

与诱导后 CR 患者相比，PR患者似乎从 ASCT 或维持治疗中获益更多，但该分析受到 PR 患者数量较少的限制（图4a-d）。此外巩固性放疗未改善生存期（图4e）

 

 

总结

老年 PCNSL 患者的结局仍不理想，本研究的现代数据集证实了这一结果，中位 PFS 为17个月，中位 OS 为43个月，与既往回顾性研究和临床试验的数据相似。使用大剂量甲氨蝶呤联合诱导方案以及维持治疗，老年 PCNSL 患者的结局似乎可得到优化，接受维持治疗的患者也有明显获益。此外本研究确定了几个预后因素（包括老年指标CIRS-G 评分）与患者结局相关。

 

 

参考文献

Kevin A David,et al. Older Patients with Primary Central Nervous System Lymphoma: Survival and Prognostication Across 20 US Cancer Centers.Am J Hematol . 2023 Mar 25. doi: 10.1002/ajh.26919.

 

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